Jak信号通路

目的 制备负载低聚倍半硅氧烷-双氯芬酸钠（polyhedral oligomeric silsesquioxane-diclofenac sodium,POSS-DS）纳米颗粒的甲基丙烯酰透明质酸（hyaluronic acid methacrylate,HAMA）水凝胶微球，对其进行表征并探究体内外生物学特性。方法 以八巯基POSS(sulfhydryl POSS,POSS-SH)为纳米构筑平台，采用“点击化学”法将聚二乙醇和DS以化学键接枝其上，构建功能化纳米颗粒POSS-DS，并使用核磁共振波谱仪分析成分，透射电镜对形貌进行表征。为实现药物长期缓慢释放，将POSS-DS包载于HAMA中，通过微流控技术制备多功能水凝胶微球，即HAMA@POSS-DS；利用光镜及扫描电镜对其形态进行表征，观察体外降解及药物释放效率，采用细胞计数试剂盒8(cell counting kit 8,CCK-8)试剂盒及活/死染色法检测对软骨细胞增殖的影响；并构建软骨细胞炎症模型后用HAMA@POSS-DS进行处理，通过免疫荧光染色及实时荧光定量PCR检测相关炎症指标，即Ⅱ型胶原、聚集蛋白聚糖（aggrecan,AGG）、基质金属蛋白酶13(matrix metalloproteinase 13,MMP-13)、解聚蛋白样金属蛋白酶5(recombinant A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin 5,Adamts5)、速激肽1(recombinant tachykinin precursor 1,TAC1)，以正常培养软骨细胞及未作处理的炎症模型分别作为对照组及空白组，Crizotinib化学结构进一步评估其抗炎性能。最后，通过构建大鼠膝关节骨关节炎模型，经X线片及Micro-CT检查，验证HAMA@POSS-DS对骨关节炎的治疗效果。结果 POSS-DS纳米颗粒总体粒径均一，约100 nm。HAMA@POSSDS为不透明球体，粒径约100μm，呈多孔结构；体外降解周期为9周，期间缓释负载的POSS-DS。CCK-8试剂盒及活/死染色法检测显示HAMA@POSS-DS无明显细胞毒性，且其释放的POSTelaglenastat供应商S-DS对细胞增殖有促进作用（P<0.05）。软骨细胞抗炎实验中，HAMA@POSS-DS组Ⅱ型胶原mRNA相对表达量高于对照组和空白组、AGG Right-sided infective endocarditismRNA相对表达量高于空白组、MMP-13、Adamts5以及TAC1 mRNA相对表达量低于空白组，上述差异均有统计学意义（P<0.05）。体内实验显示术后大鼠骨关节炎关节间隙宽度减小，但HAMA@POSS-DS可延缓关节间隙变窄进程，并改善关节周围骨赘增生情况（P<0.05）。结论 HAMA@POSS-DS可有效改善局部炎症微环境，并显著促进软骨细胞增殖，有利于促进骨关节炎的软骨再生与修复。

目的 制备负载低聚倍半硅氧烷-双氯芬酸钠（polyhedral oligomeric silsesquioxane-diclofenac sodium,POSS-DS）纳米颗粒的甲基丙烯酰透明质酸（hyaluronic acid methacrylate,HAMA）水凝胶微球，对其进行表征并探究体内外生物学特性。方法 以八巯基POSS(sulfhydryl POSS,POSS-SH)为纳米构筑平台，采用“点击化学”法将聚二乙醇和DS以化学键接枝其上，构建功能化纳米颗粒POSS-DS，并使用核磁共振波谱仪分析成分，透射电镜对形貌进行表征。为实现药物长期缓慢释放，将POSS-DS包载于HAMA中，通过微流控技术制备多功能水凝胶微球，即HAMA@POSS-DS；利用光镜及扫描电镜对其形态进行表征，观察体外降解及药物释放效率，采用细胞计数试剂盒8(cell counting kit 8,CCK-8)试剂盒及活/死染色法检测对软骨细胞增殖的影响；并构建软骨细胞炎症模型后用HAMA@POSS-DS进行处理，通过免疫荧光染色及实时荧光定量PCR检测相关炎症指标，即Ⅱ型胶原、聚集蛋白聚糖（aggrecan,AGG）、基质金属蛋白酶13(matrix metalloproteinase 13,MMP-13)、解聚蛋白样金属蛋白酶5(recombinant A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin 5,Adamts5)、速激肽1(recombinant tachykinin precursor 1,TAC1)，以正常培养软骨细胞及未作处理的炎症模型分别作为对照组及空白组，Crizotinib化学结构进一步评估其抗炎性能。最后，通过构建大鼠膝关节骨关节炎模型，经X线片及Micro-CT检查，验证HAMA@POSS-DS对骨关节炎的治疗效果。结果 POSS-DS纳米颗粒总体粒径均一，约100 nm。HAMA@POSSDS为不透明球体，粒径约100μm，呈多孔结构；体外降解周期为9周，期间缓释负载的POSS-DS。CCK-8试剂盒及活/死染色法检测显示HAMA@POSS-DS无明显细胞毒性，且其释放的POSTelaglenastat供应商S-DS对细胞增殖有促进作用（P<0.05）。软骨细胞抗炎实验中，HAMA@POSS-DS组Ⅱ型胶原mRNA相对表达量高于对照组和空白组、AGG Right-sided infective endocarditismRNA相对表达量高于空白组、MMP-13、Adamts5以及TAC1 mRNA相对表达量低于空白组，上述差异均有统计学意义（P<0.05）。体内实验显示术后大鼠骨关节炎关节间隙宽度减小，但HAMA@POSS-DS可延缓关节间隙变窄进程，并改善关节周围骨赘增生情况（P<0.05）。结论 HAMA@POSS-DS可有效改善局部炎症微环境，并显著促进软骨细胞增殖，有利于促进骨关节炎的软骨再生与修复。

为探讨菊茎叶总黄酮（total flavonoids from stems and leaves of ChrysanCL 318952试剂themum morifolium， TFCSL）抗氧化应激的活性成分，阐明其药效物质基础和作用机制。采用HPLC建立不同批次TFCSL指纹图Complete pathologic response谱；以高浓度葡萄糖诱导人脐静脉内皮细胞建立氧化损伤模型，将丙二醛含量、乳酸脱氢酶含量和超氧化物歧化酶活性作为药效指标；采用灰色关联度和偏最小二乘法分析其谱-效关系确定抗氧化药效物质基础；基于网络药理学结合分子对接探究核心靶点及作用通路。从12批次TFCSL指纹图谱中确定12个共有峰，指认其中9个化学成分；各批次总黄酮样品均可减少细胞凋亡、降低丙二醛及乳酸脱氢酶含量、提高超氧化物歧化酶活性；综合2种数学模型确定峰5（芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷）、峰6（异绿原酸C）、峰7（香叶木素-7-O-β-D-葡萄糖苷）为抗氧化物质基础；筛选出的3个活性成分作用于抗氧化应激的33个靶点；关键靶点为TNF、CASP3、EDNRA、XDH、PTGS2、MMP2，主要涉及脂质和动脉粥样硬化信号通路、I确认细节L-17信号通路、糖尿病并发症AGE-RAGE信号通路、TNF通路、MPKA通路等信号通路；分子对接结果显示活性成分与关键靶点之间均有较好的结合力。表明TFCSL抗氧化应激的物质基础可能为芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷、异绿原酸C、香叶木素-7-O-β-D-葡萄糖苷，推测通过TNF、CASP3等靶点作用动脉粥样硬化信号通路、IL17信号通路发挥作用，体现菊茎叶多成分、多靶点抗氧化的作用特点。

目的：探讨瑞马唑仑与咪达唑仑在ICU困难脱机患者中的镇静效果。方法：选取2020年12月至2021年12月张家界市人民医院首次自主呼吸试验(SBT)失败的ICU困难脱机成年患者60例，使用随机数字表法分为瑞马唑仑组(R组)和咪达唑仑组(M组),各30例。两组患者均联合瑞芬太尼持续泵入进行基础镇痛，R组采用瑞马唑仑0.1～0.4 mg/(kg·h)持续泵入，M组采用咪达唑仑0.02～0.1 mg/(kg·h)持续Roxadustat泵入。记录两组患者用药后达到理想镇静所需时间、Richmond躁动-镇静量表(RASS)评分、唤醒时间、日均瑞芬太尼用量、首次SBT失败至脱机拔管成功时间、机械通气时间以及ICU住院时间，并记录不良反应。结果：用药后，R组与M组患者RASS评分的差异无统计学意义(P>0.05);R组患者达到理想镇静所需时间、唤醒时间、首次SBT失败至脱机拔管成功时间、机械通气时间和ICU住院时间均明显短于M组，日均瑞芬太尼用量低于M组，差异均有统计学意义(P<0.05);两组患者低Half-lives of antibiotic血压、心动过缓的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05),但R组患者呼吸频率下降及呼吸机相关性肺炎的发生率明显低于M组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论：瑞selleck NMR马唑仑与咪达唑仑应用于ICU困难脱机患者，均可提供有效镇静，但在等效镇静水平下，使用瑞马唑仑患者的机械通气时间更短，脱机更快，不良反应发生率更低。

目的 探讨氧化应激标志物在前列腺增生患者中的表达水平及应用价值。方法 选择鄂尔多斯市东胜区人民医院2019年7月—2022年7月收治的120例前列腺增生患者作为研究对象，纳入研究组；另外选择在本院健康体检的同期120名健康志愿者作为对照组。比较研究组与对照组以及不同病情严重程度患VX-765使用方法者的超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽还原酶（GR）以及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）表达水平；分析前列腺增生严重程度与SOD、GSH-Px和GR水平的相关性；比较SOD、GSH-Px和GR单独与联合检测对前列腺增生的诊断效能。结果 研究组SOD、GSH-Px水平均明显低于对照组[SOD（μmol/L）:68.67±1.27比99.13±1.93,GSH-Px(mmol/L):24.17±1.52比32.84±1.92，均P<0.05]，GR水平明显高于对照组（U/L:98.47±1.41比33.49±1.46,P<0.05）；Ⅲ～Ⅳ度前列腺增大患者的SOD、GSH-Px水平均明显低于Ⅰ～Ⅱ度患者[SOD（μmol/L）:65.56±3.72比72.33±2.83,GSH-Px(mmol/L):19.62±3.82比29.54±2.85，均P<0.05]，GR水low-density bioinks平明显高于Ⅰ～Ⅱ度患者（U/L:143.52±3.94比45.22±3.31,P<0.05）。相关性分析显示，患者的前列腺增生的严重程度与SOD、GSH-Px水平呈负相关，与GR水平呈正相关；SOD、GSH-Px和GR联合检测诊断前列腺增生的准确度、灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为97.50%、99.17%、99.14%、95.97%、99.14%，明显高于单一指标诊断；受试者确认细节工作特征曲线（ROC曲线）结果显示，SOD、GSH-Px和GR联合检测诊断前列腺增生的ROC曲线下面积（AUC）明显高于单一指标检测。结论 SOD、GSH-Px和GR在前列腺增生中的表达水平与疾病的严重程度呈现显著的相关性，可作为临床诊断的重要依据。

目的：探究温肺化纤颗粒抗BLM诱导小鼠肺纤维化的作用及其机制。方法：将C57BL/6J雄性小鼠随机分为Control组、Model组、WFHX-Low-dose（12.5 g·kg~(-1)）组、WFHX-High-dose（50 g·kg~(-1)）组以及吡非尼酮（Pirfenidone，180 mg·kg~(-1)）组，采用气管插管法灌注博来霉素（0.75 mg·kg~(-1)）建立肺纤维化模型。自造模第2天起灌胃给药干预，持续给药28 d。HE和Masson染色Ferrostatin-1 NMR法检测肺组织肺泡炎及纤维化程度；RT-qPCR法检测肺组织白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、胶原蛋白Ⅰ（Collagen Ⅰ）以及上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）相关标志物的mRNA表达；Western blot法检测肺组织medication-overuse headacheIL-6、TNF-α、Collagen Ⅰ、EMT相关标志物以及转化生长因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）/Smad信号通路相关蛋白表达；免疫组织化学染色法（IHC）检测GSI-IX使用方法p-Smad3、Smad7表达。结果：与Control组比较，Model组的组织纤维化评分显著升高，IL-6、TNF-α、Collagen Ⅰ 以及间质标志物纤维连接蛋白（fibronectin， Fn）、波形蛋白（Vimentin）、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的mRNA及蛋白表达水平显著上调（P<0.01），上皮标志物钙黏蛋白E（E-cadherin）显著下调（P<0.05）。同时，TGF-β1与p-Smad2、p-Smad3蛋白表达增加，Smad7表达减少；与Model组比较，给药干预后显著降低了肺组织纤维化程度，并且WFHX给药组均在不同程度上改善上述因子的表达，显著抑制炎症因子IL-6、TNF-α释放，减轻肺组织炎症反应，减少Collagen Ⅰ的分泌，改善EMT，减少TGF-β1生成并抑制Smad2、Smad3磷酸化，上调Smad7的表达。结论：温肺化纤颗粒可通过减轻炎症反应，抑制EMT，抑制TGF-β1/Smad信号通路发挥抗纤维化作用。

纳米氧化锌(ZnO)因其无毒、抗菌高效、稳定的特点被作为一种新型的无机抗菌剂应用在食品包装领域。为了研究其对聚合物性能的影响,本文以聚己二酸丁二醇酯-对苯二甲酸乙二醇酯(PBAT)和线性TGF-beta/Smad抑制剂低密度聚乙烯(LLDPE)为基体材料,通过熔融共混以及流延工艺制备了具有不同纳米ZnO含量(1、3和5 wt%)的PBAT/ZnO和LLDPE/ZnO复合材料,研究了纳米ZnO对PBAT以及LLDPE薄膜的热稳定性、结晶行为、机械性能、光学性能和抗菌性能的影响。在纳米ZnO对生物降解材料PBAT薄膜的结构与性能影响的部分中,少量纳米ZnO(1wt%)的加入使PBAT的分解温度降低了近50℃,随着ZnO含量的增加,复合材料的热稳定性显著降低。熔指数据表明,纳米ZnO的加入提高了PBAT在室温下的降解速率。此外,由于纳米氧化锌颗粒对基体的降解作用,随着ZnO的加入,PBAT复合材料的机械性能,如断裂伸长率、拉伸强度、屈服强度都出现明显的降低。抗菌试验表明,PBAT+1 wt%ZnO复合Pevonedistat使用方法薄膜对大肠杆菌具有较高的抗菌活性(R=6.8)。在纳米ZnO或甲醇锌对LLDPE薄膜结构和性能影响的部分中,采用小角X射线散射分析得到共混物中甲醇锌的分散粒径为30.26 nm,ZnO为27.24 nm。熔融genetic pest management指数结果表明:少量甲醇锌的加入将导致LLDPE材料发生降解。与纯LLDPE相比,添加甲醇锌或纳米ZnO后,LLDPE的结晶度有所增加,表明纳米粒子可以促进LLDPE的微晶生长。LLDPE薄膜的表面粗糙度为256.1 nm,LLDPE/甲醇锌薄膜的表面粗糙度为271.3 nm,甲醇锌的加入导致LLDPE薄膜的表面粗糙度增加。相比LLDPE薄膜,LLDPE/ZnO、LLDPE/甲醇锌薄膜的雾度增加,透过率降低。抗菌试验结果表明,LLDPE/ZnO薄膜对大肠杆菌的抗菌率为71.1%,而添加等量(0.6‰)的甲醇锌则可以实现更高的抗菌率(>99.9%)和更大的抗菌性能值(R=6.9)。

目的探究多药耐药蛋白1a(Multidrug resistance protein 1a,Mdr1a）对苯甲酰新乌头原碱（Benzoylmesaconine,BMA）的镇痛和抗炎活性、神经和心脏毒性以及体内暴露的调控作用。方法Mdr1a~(-/-)和野生型FVB小鼠分别灌胃20 mg·kg~(-1)BMA后，采用醋酸致疼痛扭体模型和角叉菜胶诱导急性炎症模型来考察Mdr1a对BMA的镇痛和抗炎活性的调控作用，同时采用脑和心脏组IACS-010759核磁织病理切片和ELISA法考察Mdr1a对BMA神经和心脏毒性的调控作用。Mdr1a~(-/-)和野生型FVB小鼠静脉注射1 mg·kg~(-1)或灌胃20 mg·kg~(-1)BMA后，采用超高效液相-质谱（UHPLC-MS/MS）技术测定小鼠各组织和血浆中BMA的浓度，考察Mdr1a对BMA组织分布及药动学特征的影响。采用在体单向肠灌流模型考察Mdr1a对BMA肠道吸收的影响。结果口服20 mg·kg~(-1)BMA后，Mdr1a~(-/-)小鼠的疼痛扭体次数较野生型FVB小鼠下降60.82%(P<0.05），足肿胀率无明显变化。与野生型FVB小鼠相比，Mdr1a~(-/-)小鼠口服BMA 8 h后海马DG区和CA区可见明显的锥体细胞核固缩，S100B钙结合蛋白水平增加了0.60倍，脑和心脏中BMA的含量分别增加了3.12和2.64倍（P<0.05），但心肌组织未见异常，肌酸激酶水平也无明显变化。组织分布结果显Gefitinib体外示，静注BMA 0.5和2 h后，与野生型FVB小鼠相比，Mdr1a~(-/-)小鼠的脑、心脏、肾脏、结肠和血浆中BMA的含量均显著上升（P<0.05）。药动学实验结果表明，与野生型FVB小鼠相比，BMA在Mdr1a~(-/-)小鼠上的生物利用度（F）增加了4.53倍，同时，口服20 mg·kg~(-1)BMA后，药时曲线下面积（AUC_(0-t)）和AUC_(0-∞)分别增加了1.46和2.63倍，清除率（Cl）和表现分布容积（V_d）分别降低了66.13%和78.85%(P<0.05）。肠灌流实验结果表明，与野生型FVB小鼠相比，BMA在Mdr1a~(-/-)小鼠十二指肠上的有效表观渗透系数，吸收率和吸收量分别显著增加了4.00、3.96和3.96倍（P<0.05）。Toxicogenic fungal populations结论Mdr1a通过改变BMA的组织蓄积、体内暴露量和肠道吸收，参与调节BMA的镇痛作用和神经毒性，但BMA的抗炎作用和心脏毒性可能与Mdr1a的缺失无关。

目的 探讨血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、氨基末端前体脑SB203580钠肽(NT-proBNP)及尿微量清蛋白/肌酐(Cr)比值(ACR)联合检测对早期糖尿病肾病(DN)的诊断价值。方法 选取2019年3月至20Ceralasertib浓度22年3月该院收治的270例糖尿病患者作为研究对象，将90例DN患者作为DN组，180例单纯糖尿病患者作为糖尿病组。检测所有研究对象入院后次日清晨血清IGF-1、NT-proBNP水平，并连续3 d检测所有研究对象尿Cr、尿微量清蛋白水平，取平均值计算ACR。比较两组患者血清IGF-1、NT-proBNP及ACR水平；采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清IGF-1、NT-proBNP及ACR对早期DN的诊断价值。结果 DNgenetic elements组血清IGF-1、NT-proBNP及ACR水平均明显高于糖尿病组，差异均有统计学意义(P<0.05)。ROC曲线分析结果显示，IGF-1、NT-proBNP及ACR诊断早期DN的最佳截断值分别为176.515 ng/mL、3 161.750 ng/L、83.735μg/mg;曲线下面积(AUC)分别为0.870、0.924、0.947;灵敏度分别为0.900、0.867、0.889;3项指标联合检测诊断早期DN的AUC为0.967,灵敏度为0.980,均高于单项指标。结论 血清IGF-1、NT-proBNP及ACR可作为诊断早期DN的重要指标，3项指标联合检测可明显提高早期DN诊断的准确率，且具有较高的灵敏度。

目的 研究药物性肝损伤(DILI)患儿的临床特征。方法 回顾性分析河南省儿童医院62例DILI患儿的年龄分布、临床症状、致肝损伤的药物种类、治疗药物、临床转归、肝功能指标、Roussel Uclaf因果关系评估分值(RUCAM)积分。结果 临床分型中以肝细胞型最为常见，占87.1%(54/62)。高发年龄段为>1～3岁和>3～6岁，分别为33.9%(21/62)和41.9%(26/62)。DILI患儿的临床症状以食欲下降最为常见，占59.7%(37/62)。致患儿DILI的药物种类主要为抗菌药、解热镇痛药、中药等。肝细胞型患儿ALT(765.26±217.52)U/L,胆汁淤积型患儿ALT(132.24±76.51)U/L,混合型患儿ALT(337.26±103.28)U/L,差异有统计学意义(F=21.357,P=0.000);肝细胞型患儿ALP(130.42±87.61)U/L,胆汁淤积型患儿ALP(315.64±105.62)U/L,混合型患儿ALP(201.36±171.35)U/L,差异有统计学意义(F=6.200,P=0.004);肝细胞型患儿AST(571.36±191.64)U/L,胆汁淤积型患儿AST(269.42±105.57)U/L,混合型患儿AST(the new traditional Chinese medicine197.52±72.68)U/L,差异有统计学意义(F=12.574,P=0.000)。治疗后转归良好，痊愈和好转率为93.5%(5NSC 119875作用8/62)。51.6%(32/62)的患儿肝损伤与药物因果关系为可能性大。肝细胞型RUCAM评分(5.8±1.9)分，胆汁淤积型RUCAM评分(6.1±1.AZD6738核磁7)分，混合型RUCAM评分(5.2±1.5)分，3组比较，差异无统计学意义(F=0.240,P=0.787)。结论 儿童DILI分型以肝细胞型为主，临床应加强对抗菌药、解热镇痛药和中药的肝毒性监测，以减少药物不良反应对儿童的伤害。