天然产物在自然进化中形成了复杂而新颖的结构和多样的生理活性,为药物先导化合物的发现提供了丰富的来源。针对天然产物的模块化修饰,能够调节活性,提高成药性,并进一步拓展化学空间,是药物化学研究的重要课题。许多三萜类天然产物具有独特的药理活性。五环三萜类天然产物白桦脂酸是胆汁酸膜受体TGR5的天然激动剂,TGR5参与体内多种代谢过程的调控,其激动剂是治疗二型糖尿病、肥胖等代谢性疾病潜在的有效手段。本课题组在前期研究中,通过将白桦脂酸的C3位羟基翻转来模拟内源性胆汁酸结构,设计合成了一系列具有优良活性的TGR5激动剂。然而,根据文献报道,全身性激动TGR5会导致诸如胆囊充盈、胆汁淤积、瘙痒等不良反应,因此需要开发具有肠道限制性的TGR5激动剂。本论文的第一部分工作是通过引入药动团的策略,来改善该类白桦脂酸母核的TGR5激动剂的理化性质,降低渗透性从而实现肠道靶向。根据课题组前期工作基础,我们总结了该类TGR5激动剂的构效关系,通过在其活性不敏感位点引入不同类型的大极性药动团,考察药动团对激动活性、理化性质的影响,最终得到了低渗透性、高外排率的化合物T8和T25Na。对T8和T25Na的代谢性质以及组织分布考察发现,化合物的血浆暴露量极低,肠道分布量高,其中化合物T25Na同时还具有极低的胆囊暴露量,成功实现了肠道靶向。由于T8和T25Na渗透性降低,口服后起效时间延长。通过调整给药时间,T8和T25Na均在TGR5~(H88Y)突变鼠的口服糖耐量试验中表现出了降糖活性。在七天的长期给药试验中,T8和T25Na给药组小鼠的胆囊形态、大小正常,均没有引起胆囊充盈现象,安全性大幅提高。然而T8和T25Na的激动活性较弱,导致其降糖活性不佳,为了进一步提高化合物的体内降糖活性,在化合物T8和T25Na的基础上,对药动团所在的侧链进行了系统的构效关系研究,得到了TGR5激动活性显著提升的化合物T33、T39、T43,后续将进一步考察化合物的理化和代谢性质,并评价化合物的体内降糖活性和胆囊毒性。葫芦素是一类具有抗肿瘤、抗炎等多种生理活性的四环三萜类天然产物,其中葫芦素B来源丰富,受到了广泛的关注。构效关系研究表明,葫芦素B侧链中的α,β-不饱和酮是活性必需结构,而C2和C16位羟基对活性的保持同样重要,然而关于葫芦素B的结构修饰,大多数的报道都集中在对这些活性位点的改造,而对代谢不稳定的C25位乙酰氧基鲜有研究。通过分析葫芦素B的分子结构,我们开Biosynthesized cellulose发了适用于葫芦素B的钯催化偶联反应。该反应条件温和,无需引入保护基,可以通过一步反应,在侧链的烯丙基乙酸酯结构中,引入多种取代芳基和烯基官能团,拓展了C25位的化学多样性。通过该反应和后续衍生化,我们合成了一个小型葫芦素B衍生物库。其中大部分化合物表现出了对人非小细胞肺癌A549和人肝癌PLC/PRF/5细胞的抗增殖Y-27632说明书活性,多数化合物的细胞毒性与葫芦素B相当,化合物C18、C22、C32表现出了优于葫芦素B的抗增殖活性。葫芦素B通过抑制NF-κB信号通路来产生抗炎活性,因此考察了化合物对NF-κB信号通路的抑制能力,以此来评价体外抗炎活性。所有测试化合物在20μM的浓度下均表现出了Dorsomorphin对NF-κB的抑制,但部分化合物表现出了对293T细胞的毒性。进一步研究表明化合物C11、C14、C21、C22对NF-κB的抑制活性强于葫芦素B,但还需考察这些化合物的细胞毒性,避免假阳性的干扰。而化合物对细胞炎症因子表达的影响有待进一步研究。研究表明,葫芦素B的抗肿瘤作用与许多信号通路和蛋白有关,但对关键作用靶点的研究还较为初步。在化合物C15、C16的基础上,通过引入对结构变动较小的脂肪族二氮丙啶基团,设计合成了抗增殖活性保持的光亲和探针P1-4。下一步还计划合成其他类型的非光亲和探针以及阴性探针,为靶点鉴定和机制研究提供有力的工具。