目的:梳理“同病异治”文献源流及其在泄泻治疗中的应用;根据肠道菌群失调与泄泻的关系,分析葛根芩连汤和藿香正气散“同病异治”泄泻的活性成分和靶点通路,对比肠道湿热证泄泻和寒湿困脾证泄泻小鼠肠内容物和肠黏膜菌群失调特征以探究泄泻“同病异证”的生物学基础,分析方证相应干预对不同中医证型泄泻小鼠肠内容物和肠黏膜菌群失调的差异调节以阐释泄泻“同病异治”的微生态学机制,为“同病异菌异治”提供依据。方法:(1)运用文献溯源法梳理中医“同病异治”的源流、内涵和具体内容。(2)从TCMSP数据库分别获取葛根芩连汤和藿香正气散活性成分及其靶点,通过Genecard、OMIM和GEO数据库获取泄泻疾病靶点,然后使用Cytoscape可视化分析方剂-疾病靶点网络。利用STRING数据库构建蛋白质相互作用网络,对交集靶点进行功能富集分析,运用Autodock进行分子对接初步验证核心有效成分和核心靶点的结合活性。最后基于GEO数据集进行GSEA分析以进一步验证相关通路。(3)基于导师团队前期构建的肠道湿热证泄泻和寒湿困脾证泄泻小鼠16S r RNA基因高通量测序数据,运用差异性分析、随机森林等数据挖掘方法分析两种不同中医证型泄泻小鼠肠内容物和肠黏膜“同病异证”的菌群失调特征。(4)基于导师团队前期构建的葛根芩连汤和藿香正气散方证相应干预后小鼠16S r RNA基因高通量测序数据,运用差异性分析、随机森购买Baricitinib林等数据挖掘方法分析方证相应干预后泄泻小鼠肠内容物和肠黏膜“同病异治”的肠道菌群特征。(5)运用共现网络、功能预测比较“同病异证”“同病异治”肠道菌群相互作用和功能差异,探究肠道湿热证泄泻和寒湿困脾证泄泻“同病异治”的菌群功能特征。结果:(1)“同病异治”起源于战国至东汉时期的《黄帝内经》,经汉代《伤寒杂病论》的灵活实践,以及后世医家不断传承发展,现已成为中医学理论体系的重要组成部分。中医“同病异治”理论体现了对疾病共性的纵向把握和对病机本质的横向认识。“同病异菌异治”丰富了“同病异治”的内容。(2)葛根芩连汤和藿香正气散治疗“同病”泄泻共有活性成分主要为槲皮素、芹菜素、山柰酚,涉及AKT1、TNF、TP53以及癌症通路、MAPK信号通路等;葛根芩连汤“异治”泄泻优势活性成分主要为葛根素、汉黄芩素、汉防己甲素等,调节FN1、SMAD3、IL2RA和PI3K-Akt信号通路、Th17细胞分化等;藿香正气散“异治”泄泻优势活性成分主要为油酸、亚麻酸、川陈皮素,涉及靶点ALB、CREB1、HNF4A和PPAR信号通路、AMPK信号通路等。Hedgehog/Smoothened抑制剂(3)肠道湿热证和寒湿困脾证泄泻小鼠肠黏膜F/B比值均高于肠内容物,且B/E比值均小于1,其在肠内容物和肠黏膜物种丰富度和多样性上虽具有相似性,但菌群构成存在差异。泄泻“同病异证”菌群特征体现在肠道湿热证泄泻小鼠肠内容物富集菌群标志物为鼠乳杆菌(Lactobacillus murinus),在肠黏膜则为黏液罗斯氏菌(Rothia mucilaginosa)、巴斯德氏卟啉单胞菌(Porphyromonas pasteri),而寒湿困脾证泄泻小鼠肠内容物富集菌群标志物为约翰逊氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)、罗伊特氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri),在肠黏膜则为Candidatus Arthromitus sp.SFB mouse NYU、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)。肠黏膜优势菌差异贡献率大于肠内容物优势菌。(4)泄泻“同病异治”差异体现在葛根芩连汤方证相应治疗后肠内容物富集菌群标志物为肠鼠杆状菌(Muribaculum intestinale)、嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila),肠黏膜富集菌群标志物则为口腔链球菌(Streptococcus oralis)、卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus),而藿香正气散方证相应治疗后肠内容物富集菌群标志物为罗伊特氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、Clostridium sp.ND2,肠黏膜富集菌群标志物则为堀越氏芽孢杆菌(Bacillus horikoshii)、韦龙氏假单Enzyme Inhibitors胞菌(Pseudomonas veronii)。(5)肠道湿热证泄泻和寒湿困脾证泄泻在不同肠道生态位菌群共现网络复杂程度不一,菌群内部相互作用存在差异,葛根芩连汤和藿香正气散干预增加了菌群间多样性,使菌群间相互作用更加紧密,共现网络特征菌种与不同菌群功能存在显著相关性。结论:(1)“同病异治”理论源远流长,“同病异菌异治”丰富了中医“同病异治”的内涵;(2)葛根芩连汤和藿香正气散“同病异治”泄泻存在共有及优势的活性成分、靶点通路;(3)不同中医证型泄泻相关肠道菌群失调存在差异,即“同病异证异菌”,且“同一病证”在不同肠道生态位也具有特异的菌群失调;(4)方证相应调节不同中医证型泄泻相关肠道菌群失调的疗效存在差别,即“同病异证异菌异治”;(5)能量代谢菌种失衡是肠道湿热证泄泻小鼠肠内容物菌群失调特征,而促炎菌种和抑炎菌种失衡则是肠黏膜菌群失调特征。寒湿困脾证泄泻小鼠肠内容物和肠黏膜菌群失调均以免疫炎症调节菌富集为特征。葛根芩连汤方证相应干预调节了肠道湿热证泄泻小鼠肠内容物产短链脂肪酸菌丰度,在肠黏膜可能调节免疫-微生物相互作用;藿香正气散调节了寒湿困脾证泄泻小鼠肠内容物和肠黏膜产丁酸菌种的丰度;(6)肠内容物特征菌可能通过代谢产物间接产生影响,而肠黏膜特征菌则可能直接与宿主相互作用。肠黏膜菌群较肠内容物菌群更可能成为调节不同中医证型泄泻的有效靶标。