目的:本研究旨在对新疆喀什地区帕米尔高原塔吉克族ASCVD危险因素进行流行病学研究;分析塔吉克族10年和终生心血管疾病风险,建立塔吉克族血脂异常和代谢综合征风险预测模型;研究影响塔吉克族低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平LDLR基因新突变的机制和功能。方法:1)2021年3月-8月在新疆喀什塔吉克自治县收集18岁以上塔吉克族ASCVD危险因素的实验室检验、体格检查、问卷调查等横断面信息,对其危险因素进行描述性分析、亚组分析、分层分析;分析塔吉克族血脂异常的影响因素;分析塔吉克族代谢综合征患病情况及其影响因素;同时分析塔吉克族尿酸与血脂异常、代谢综合征之间关联。2)使用中国ASVCD风险预测模型对塔吉克族10年及终生CVD风险数据进行描述性分析、亚组分析及分层分析;使用Logistic回归模型构建塔吉克族血脂异常及代谢综合征的风险预测模型。3)选取塔吉克族18-30岁人群共1307人,采用极端表型策略,将其低密度脂蛋白胆固醇排序分为极高、中间、极低三个组(每组50人),共150人使用全外显子组测序检测塔吉克族LDLR基因新的非同义突变位点;在细胞水平使用蛋白质免疫印迹、泛素化检测等实验技术研究LDLR基因突变体的表达、稳定性及降解等特点,使用共聚焦显微镜研究新的突变体LDLR蛋白的定位及对LDL的摄取功能。结果:1)塔吉克族研究对象年龄标准化的血脂异常的患病率为38.75%,高血压患病率为24.45%,血糖升高患病率为3.60%,吸烟比例为8SAG分子式.00%,超重比例为22.33%。塔吉克族研究对象男性1个CVD危险因素的比例为36.70%,2个CVD危险因素的比例为22.20%,3个以及上CVD危险因素比例为10.30%;女性1个CVD危险因素的比例为27.70%,2个CVD危险因素的比例为14.00%,3个以及上CVD危险因素比例为6.40%。塔吉克族研究对象血脂异常的影响因素为区域(县城/乡村)、性别、腰围、高血压(是/否)、高BMI、文化程度、职业(P值均<0.05)。塔吉克族研究对象使用4种MS诊断标准(新CDS标准、NCEP-ATPⅢ标准、IDF标准、JIS标准)诊断塔吉克族MS年龄标准化患病率分别为12.80%、16.92%、17.98%、17.41%,4种诊断标准的一致性较好。4种MS诊断标准下共同的影响因素是年龄、BMI、腰围(P值均<0.001),高BMI在所有诊断标准下对塔吉克族MS的影响最大。塔吉克族研究对象男性尿酸预测血脂异常的最佳阈值点为361.5μmol/L,预测代谢综合征的最佳阈值点为412.5μmol/L;女性尿酸预测血脂异常的最佳阈值点为287.5μmol/L,预测代谢综合征的最佳阈值点为301.5μmol/L。男性尿酸超过450μmol/L、女性尿酸超过400μmol/L后,血脂异常和代谢综合征风险明显增加。2)塔吉克族研究对象按年龄分层由低到高分组(18-24岁、25-34岁、35-44岁、45-54岁、55-64岁和≥65岁组)的CVD十年风险依次为0.22%、0.50%、1.92%、5.26%、10.64%、17.58%(P<0.001)。按年龄由低到高分组(18-24岁、25-34岁、35-44岁、45-54岁、55-60岁组)的CVD终生风险依次为16.17%、14.05%、21.47%、26.19%、29.93%(P<0.001)。塔吉克族研究对象血脂异常预测模型为Logit P=-5.373-0.357×(区域)+0.008×(年龄)-0.907×(性别)+0.119×(FBG)+PD-0332991分子式0.02×(腰围)+0.138×(BMI)+0.007×(舒张压)+0.131×(文化程度)+0.081×(职业),模型的ROC曲线下面积(AUC)为0.749,其95%置信区间为0.735-0.763(P<0.001)。塔吉克族研究对象代谢综合征预测模型为Logit P=-22.319-0.291×(性别)+2.858×(血脂异常)+0.101×(腰围)+0.133×(BMI)+0.499×(FBG)+0.033×(收缩压)+0.214×(婚姻),模型的ROC曲线下面积(AUC)为0.955,其95%置信区间为0.949-0.962(P<0.001)。3)对LDLR基因D131N突变体在细胞层面进行功能验证,发现D131N突变体的LDLR蛋白较野生型蛋白的稳定性增加,蛋白表达和摄取LDL能力未增加。突变体蛋白更多沉积在内质网,未转运至高尔基体;LDLR D131N突变体在细胞内和细胞外环境下突变体蛋白表达均较野生型升高,在细胞内酸性环境下PCSK9降解LDLR蛋白程度降低。D131N突变体蛋白未通过蛋白酶体和溶酶体途径降解,突变体的泛素化程度降低导致蛋白降解减少。结论:1)塔吉克族研Symbiont interaction究对象血脂异常的患病率、高血压患病率、血糖升高患病率、超重比例、吸烟比例及代谢综合征患病率均低于全国水平;塔吉克族男性尿酸超过450μmol/L、女性尿酸超过400μmol/L后,血脂异常和代谢综合征风险明显增加。2)本研究建立的塔吉克族血脂异常和代谢综合征风险预测模型具有较高的灵敏度和特异度,拟合较好,预测效果可靠。3)塔吉克族LDLR基因新突变D131N的蛋白稳定性增加,更多沉积在内质网未转运至高尔基体循环,新突变D131N蛋白可能通过泛素化途径降解。