癌症在治疗过程中新发展的策略有光疗、免疫疗法、放射疗法、化学动力学疗法等,它们可以有效地与传统疗法相结合而进一步提高癌症的治疗疗效。其中,化学动力学疗法(Chemodynamic Therapy,CDT)具有毒副作用小、易操作、不产生肿瘤耐药性等优点,它的主要治疗机制是在肿瘤微环境内通过芬顿或类芬顿反应将癌细胞内高水平的H_2O_2转化为高毒性的·OH去杀伤癌细胞。然而,肿瘤细胞内H_2O_2浓度不足和还原型谷胱甘肽(Glutathione,GSH)的过表达等缺陷而导致CDT的疗效并不理想。因此,为解决上述问题,设计功能纳米药物用于细胞内H_2O_2供给、GSH消耗和促进·OH产生以提高CDT疗效将尤为重要。本论文以纳米金属有机配合物(Metal-organic complexes,MOC)为基础成功构建了两种具有靶向协同治疗作用的纳米载药体系,该纳米载药体系不仅可以用于增强CDT的治疗疗效,而且将CDT与化学疗法(Chemotherapy,CT)相结合,提高对肝癌的抗癌活性。主要研究结果如下:(1)甘露糖修饰的镱基二茂铁纳米载药体系的构建及抗癌活性研究1,1′-二茂铁甲酸和氯化镱通过溶剂热法合成具有p H响应的纳米载体Fc-MOFTGF-beta/Smad抑制剂s,通过π-π堆积和氢键作用负载抗癌药物多柔比星(Doxorubicin,DOX)得到纳米粒子DOX@Fc-MOFs,甘露糖衍生物(Mann)通过电荷相互作用修饰在DOX@Fc-MOFs的表面形成纳米粒子DOX@Fc-MOFs-Mann。通过SEM、TEM、DLS等试验观察到纳米粒子DOX@Fc-MOFs-Mann的平均粒径大约为275±15 nm,并且具有不规则的类雪花状的空间结构,对DOX的负载率达到9.3%。细胞外实验研究表明,该纳米粒子在p H=5.0的环境中经过48 h大约有70%的药物可以释放;并且在H_2O_2存在的条件下可有效地产生·OH。细胞内实验显示:与HL7702细胞相比,纳米粒子能够主动靶向Hep G2细胞,实现抗癌药物的靶向递送和胞内弱酸性环境刺激响应药物释放;二茂铁参与芬顿反应催化胞内H_2O_2转化为高毒性的·OH;细胞毒性分析显示该纳米粒子具有较好的生物相容性且肝癌细胞在经过48 h孵育后只有20%的存活率,有效提高了CDT的疗效,实现了CDT与CT联合治疗。(2)HA修饰的p H/GSH双响应铜基三唑纳米载药体系的构建及抗癌活性研究在溶剂热条件下过氧化氢酶(CAT)抑制剂3-氨基-1,2,4-三唑(3-AT)和Cu~(2+)通过配位作用合成Cu-MOF作为核,使用双[3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基]四硫化物在Cu-MOF表面生长有机硅(SMON)外壳,通过电荷作用和氢键作用负载DOX及靶向配体透明质酸(Hyaluronic Acid,HA)获得功能性纳米粒子Cu-MOF@SMON/DOX-HA。通过SEM、TEM、DLS和紫外等实验观察到纳米粒子Cu-MOF@SMON/DOX-HA呈粒径大约为300±15 nm的规则棒状结构,并且DOX的负载率高达27.5%。细胞外实验研究表明:该纳米粒子具有明显Canagliflozin纯度的p H/GSH刺激响应性,在p H=5.0且有GSH存在的条件下经过48 h大约有80%的药物可以释放,能够高效的消耗GSH并产生·OH。细胞内实验结果显示:Cu-MOF@SMON/DOX-HA能够主动靶向肝癌细胞并且在癌细胞内有效降解并释放DOX、3-AT、SMON和Cu~(2+)。SMON和Cu~(2+)可以大量消耗胞内GSH,从而启动类芬顿反应产生高毒性的·OH;3-AT有效抑制CAT的活性,进而促进类芬顿反应效率,实现癌细胞内的氧化还原平衡被打破,成功诱导肝癌细胞发生铁死亡。细胞毒性实验分析显示Cu-MOF@SMON/DOX-HA具有良好的生物相容性且孵育肝癌细胞48 h后只有8%的存活率,为提高CDT疗效实现联合治疗提供了一种高效的途径。综上所述,本论文基于纳米MOC构建了两种肿瘤微环境响应的纳米载药体系,用于提高CDT疗效,成功实现CDT与CT联合用于提高对肝癌的抗癌活immune proteasomes性。该纳米载药体系为构建功能MOC用于抗癌双模式联合研究提供新策略。