植物病原菌引起的植物病害严重威胁着农作物的生产和粮食安全,给全球农业造成了巨大的经济损失,真菌病害的防治己成为农业生产中急需解决的问题。目前化学防治仍是防治植物真菌病害的有效方法,但随着化学杀菌剂的大量使用,植物病原菌对已有的杀菌剂产生的多药抗性越来越普遍,因此迫切需要开发高效、作用机制新颖、克服耐药性的新型杀菌剂。在新型杀菌剂的研究中,含噁二唑的杂环体系因对细菌和真菌具有广泛的生物活性而受到关注。在此基础上,本论文以1,3,4-噁二唑和human fecal microbiota1,2,4-噁二唑为先导结构,利用药效团拼接原理,通过化学合成引入活性基团,设计合成了系列噁二唑类化合物,经离体、活体抗真菌活性评价以及理论计算研究,得到了具有显著抑菌能力的活性分子,并对其抑菌机制进行探讨,评估其成药潜力。具体研究内容如下:(1)以三种苯甲酰肼和多种芳香醛为原料,通过两步反应在1,3,4-噁二唑环的C(2)、C(5)位引入活性基团,设计合成了三个系列共30种2,5-二取代-1,3,4-噁二唑衍生物(4a～41、5a～51和6a～6f),最高产率达90%,并通过核磁共振氢谱(1H-NMR)、碳谱(13C-NMR)和质谱(MS)等手段确定了化合物结构及纯度。该合成方法操作简单,反应条件温和,原料廉价易得,底物适用性广,可用于各类2,5-二取代-1,3,4-噁二唑衍生物的合成,具有一定的实用价值。(2)评价了 30种2,5-二取代-1,3,4噁二唑衍生物对五种植物病原真菌的抗真菌活性,结果表明,化合物5k对五种植物病原菌均有较好的抑制作用,5i次之,其中化合物5k对玉米叶斑病原菌(E.turcicum)和番茄灰霉病原菌(B.cinereca)的抑制毒力优于阳性药剂多菌灵(Carbendazim),且在活体上仍保持了对B.cinerea和辣椒炭疽病原菌(C.capsica)的抑制作用,其防效分别为66.10%和82.34%。初步探讨了优选化合物的抑菌机制,扫描电子显微镜(SEM)结果显示,优选化合物可引起菌丝表面皱缩、干瘪,呈现扭曲折叠的菌丝形态,分子对接获悉更多结果表明,化合物5k可通过疏水作用力和氢键与琥珀酸脱氢酶(SDH)的氨基酸Y-27632 IC50残基结合,同时能影响B.cinerea菌体可溶性蛋白的合成及脂质过氧化代谢产物丙二醛(MDA)的积累,并抑制SDH活力,使菌体的细胞受损,通过阻碍其能量代谢抑制菌体生长。理化性质计算和细胞毒性结果表明,所筛选的活性先导化合物基本符合“类药性”原则,并具有较低的细胞毒性,具有开发成为植物杀菌剂的潜力。(3)评价了 35种3,5-二取代-1,2,4-噁二唑衍生物(7a～7f、8a～8s和9a～9f)及中间体对五种植物病真菌的抗真菌活性,结果表明,化合物8e的抑菌活性最强,7e次之。其中化合物8e对E.turcicum的抑制毒力优于阳性药多菌灵,并对C.capsica具有最低的EC50值(8.87μg/mL),在较低的剂量下就能发挥抑菌作用。通过活体试验进一步验证了其抑菌效果,化合物8e在活体组织上对C.capsica的防效为100%。初步探讨了高活性化合物的抑菌机制,SEM结果表明,活性单体可引起菌丝出现皱缩、干瘪,变成扭曲的菌丝形态,并能通过影响C.capsica菌体可溶性蛋白的合成及MDA的积累,抑制SDH的活性,造成菌体死亡。且该类化合物均符合“类药性”原则,具有较低的细胞毒性,说明理论上具有良好的药代动力学性质及生物利用度,尤其是优选化合物8e具有开发成为植物杀菌剂的潜力,可对其抗菌机制进行进一步研究。(4)以三种含N杂环的芳香酸为起始原料,通过四步反应合成并纯化得到了 33种含吡唑酰胺基或吡啶酰胺基的1,2,4-噁二唑衍生物(10a～10w)及中间体,最高产率达85%,并通过熔点测定、1H-NMR、13C-NMR等手段对目标产物的纯度及结构进行了表征。优化并建立了一种含氮杂环取代噁二唑衍生物的合成工艺,该方法产率高、操作简单、安全性能高、反应速度快,其中多数步骤省去了萃取及柱层析分离的过程,具有一定的实用价值和经济前景。所得化合物结构中引入了吡唑基、吡啶基、酰胺键、1,2,4-噁二唑环、卤素、三氟甲基等活性基团,且基本符合“类药性”原则,可为后续抑菌活性研究提供良好的候选化合物。综上所述,本论文通过对系列1,3,4-和1,2,4-噁二唑衍生物抗真菌活性进行研究,证实了噁二唑衍生物成为抑菌药物的潜力,并丰富了候选化合物的类型,为新型植物杀菌剂的开发提供了研究基础。