近年来全球老龄化进程加快,老年性骨质疏松症(SOP)发病率逐年增加,严重影响老年人的生活质量乃至寿命,发生骨折后给社会带来巨额的医疗支出与社会负担,已成为重要的公共卫生问题。我国大部分SOP患者就医较晚,开始治疗时骨量严重不足。双膦酸盐是目前治疗SOP最常用的药物,通过抑制骨吸收发挥作用,虽然可以防止进一步的骨质流失,但不能逆转已丢失的骨量。同时对于SOP这种低转换型骨质疏松症,骨吸收水平已不高,使得双磷酸盐类药物的效果有限。临床应用的促骨形成药物为肽类与单抗类,目前只用于已骨折患者的骨折恢复和极低骨量患者的短期治疗。由于不良反应,治疗周期被严格限制在24个月内。因此,开发促进骨形成小分子药物,提升SOP临床治疗效果至关重要。骨形态发生蛋白2(BMP-2)是一种有效的骨诱导细胞因子,其主要生物学功能是诱导未分化的骨髓间充质干细胞分化为软骨和新骨。此前,课题组证明一类苯并呋喃类结构通过上调BMP-2促进骨形成,在SAMP-6小鼠、糖皮质激素诱导的骨质疏松大鼠和去卵巢大鼠中证明其疗效和安全性。构效关系研究表明,6-甲氧基苯并呋喃母体核是最优的母体核,通过提高水溶性和代谢稳定性提升药效的策略是有效的。本论文中,首先使用老龄C57和SAMP-6小鼠模型研究了代表性化合物125对SOP的治疗和预防作用,明确其临床应用价值。之后使用scRNA-seq分析,确定了 125通过BMP-2上调加速骨转换和增加成骨细胞比例的机制。最后我们设计合成了 28个未见文献报道的新衍生物,在斑马鱼骨质疏松模型上评估了构效关系(SAR),明确了不同的末端基团和连接体对活性的影响,完善了这类化合物的SAR。多浓GDC-0973采购度斑马鱼骨质疏松药效模型研究中,衍生物1-9的疗效显著优于125与阳性对照药物特Mediated effect立帕肽。通过老龄C57小鼠活体、离体CT与骨切片系统评价药效,初步的成药性研究显示1-9具有长期口服用药的可能。1-9未来可以作为小分子促骨形成药物候选物继续研究,也可以作为化学生物学工具深入促骨形成机制研究。本购买BMS-354825研究推动了 SOP药物发展。