日本血吸虫病是严重影响我国人民健康的重大疾病之一,其治疗仅依赖吡喹酮,存在着耐药性风险,且吡喹酮对宿主肝脏纤维化损伤无明显保护恢复作用。因此,寻找其他或替代的抗血吸虫药物已成为公共卫生的优先事项。生物抗氧化剂是研发新一代治疗和保护多重作用的理想抗血吸虫药物重要来源。姜黄素(Cur)是生物抗氧化剂的典型代表,具有一定的抗血吸虫活性和降低血吸虫病肝纤维化的能力。为此,本论文以日本血吸虫为研究对象,基于Curgraft infection的化学结构特点,合成了三个系列的类似物,评价了它们体外抗虫活性和安全性(正常细胞毒性和小鼠急性毒性),开展了低毒化合物在阳性模式动物(小鼠)体内抗虫活性、抗肝纤维化能力和维持肝正常生理功能的作用(肝抗氧化能力和肝代谢功能),探究了AG-221体内实验剂量典型化合物体外抗血吸虫初步作用机理。(1)以Cur为母体结构,合成了不同取代基的Cur类似物,详细评价了它们体外抗虫活性,发现α,β-不饱和Michael受体单元是Cur发挥抗虫作用的关键部位,苯环上的取代基有助于提高活性,其中3,4-二取代甲氧基的Cur类似物(A7)的体外抗血吸虫活性最好。同时,A7具有高的细胞相容性和对小鼠低毒。连续5天500 mg/kg灌胃A7,阳性小鼠虫负荷降低78.7%,肝脏和小肠减卵率分别为79.6%和78.9%。此外,A7能显著降低阳性小鼠肝纤维化,恢复肝抗氧化能力和肝功能,具有明显的对宿主保护作用。(2)通过消除亚甲基,合成了丙酮姜黄素类似物。发现4-羟基(B3)、3,4-二甲基(B5)、3,4,5-三甲氧基(B6)、4-氟(B8)和3,4-二氟(B13体外抗虫活性高,其中B5,B6和B8细胞毒性低和对小鼠低毒,特别是B5在体内连续5天500 mg/kg给药虫负荷可降低50.3%,肝脏减卵率为42.8%,小肠减卵率达到84.6%。同时,B5能在一定程度上保护阳性小鼠肝脏,降低肝纤维化,修复肝脏Fulvestrant体外抗氧化能力和肝功能,具有一定的对宿主保护作用。(3)通过引入环己酮结构,合成了多个环己酮姜黄素类似物,进一步提高了抗血吸虫活性。其中,甲氧基和强吸电子的数目和位置显著影响活性,其中二甲氧基(C4,C7)和4-氰基(C13)活性最好。同时,C4和C13细胞毒性小和对小鼠毒性低,特别是C13具有突出的体内杀虫效果,连续5天500 mg/kg成虫期给药,可以达到86.7%的减虫率和90.1%的肝脏减卵率及95.3%的小肠减卵率,且有40%的小鼠被完全治愈。特别是,C13能够显著的保护小鼠肝脏并逆转肝脏纤维化,上调肝脏抗氧化能力,避免肝脏脂质过氧化等发生,维持肝脏正常的肝功能,具有突出的对宿主保护作用。(4)研究了Cur和具有不同结构特点的3个代表性高体内外抗虫活性的类似物稳定性、对虫体超微结构的影响和对虫体体内主要氧化还原指标的影响,发现姜黄素类化合物能够通过破坏虫体膜结构,诱导虫体产生如超氧阴离子自由基等ROS,调控并抑制虫体自身的抗氧化防御体系,造成虫体发生大量的脂质过氧化损伤,进一步破坏虫体膜结构完整性,促进虫体失活或死亡。同时,每一种Cur类似物因其结构、稳定性不同,调控血吸虫体内酶促和非酶促抗氧化能力不同,呈现了不同的杀灭血吸虫能力。总之,本文详细研究了Cur及其类似物抗日本血吸虫的体内外药效、抗肝纤维化和修复肝功能等效果,初步探讨了构效关系和作用机理,为后期基于Cur的结构修饰和改造发现更加有效的具有抗肝纤维化的高活性抗血吸虫分子提供了较好的信息。