β-淀粉样蛋白(AmyloidβPeptide,Aβ)是阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease,AD)病理的关键蛋白,Aβ斑块的沉积会造成多种神经性疾病。Aβ是由淀粉样前体蛋白(Amyloid Precursor Protein,APP)裂解产生,在此过程中,由于γ-分泌酶的裂解会导致一系列不同长度的Aβ,不同Aβ序列具有迥异的理化特性。其中17-21和30-35区域在AD的产生和发展中起着至关重要的作用,可能会导致纤维多态性。同时,这两个区域中有几个点突变与多种家族性阿尔茨海默症相关。对于Aβ斑块形成的研究有助于我们理解AD疾病,然而,人类对Aβ聚集和AD病理的特定结构域的了解仍然非常有限。因此,研究Aβ片段对于了解不同氨基酸结构域的聚集功能意义重大。本论文就上述提出的Aβ片段研究中的关键科学问题,开展了以下两个工作:(一)为探究不同片段Aβ斑块的性质差异,我们设计了六个Aβ片段,在体外实现了Aβ球晶生长。研究表明,富含亲水区域的Aβ序列形成球晶的纤维粒径更大,而包含C端和中央疏水区的Aβ球晶成核时间较短。运用穆勒矩阵偏振成像技术,我们发现Aβ序列越短,所形成的球晶双折射率越大,纤维排列越无序。纳米红外技术揭示了Aβ序列的中央疏水区L~(17)VFFA~(21)是驱动Aβ斑块中心和边缘无序性的重要区域,C端疏水区A~(30)IIGLMVGGVV~(40)对Aβ斑块内部纤维无序性起关键作用。同时,疏水序列Aβ球晶主要为疏水相互作用驱动的反平行β-折叠结构,亲水序列主要为通过盐桥稳Bemcentinib定的平行β-折叠和纤维内β-折叠结构。(二)为探究位点突变对于Aβ斑块性质的影响,我们设计并考察了疏水位点突变型和疾病突变型Aβ序列。研究表明,第22、23位疾病突变使得Aβ球晶形状规整程度降低,疏水位点突变型Aβ球晶的纤维排列整体无序性增强Real-time biosensor。进一步,通过纳米红外表征可得疏水位点突变使Aβ球晶中心区域有序性提高,内部由主要的平行和反平行β-折叠转变为纤维内β-折叠为主要结构,球晶内部的纤维LY294002供应商无序性均增强,两种突变序列Aβ球晶的边缘区域分别呈现无序性减弱和增强的趋势。