Fc段改造单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用

单克隆抗体由抗原结合区域(Fab)和可结晶区域(Fc)组成。目前,已有许多研究对单克隆抗体进行改造,调节抗体与免疫系统的相互作用,进一步提高肿瘤的治疗疗效。与传统化疗药物相比,治疗性单克隆抗体具有高靶向性、低毒副作用等特征,是肿瘤治疗的重要辅助手段。其中,单克隆抗体的Fc段改造是重要的改造方法,Fc段可识别并结合表达Fc受体的免疫细胞以及与血液中的补体结合。相比于传统单克隆抗体,Fc段改造的单克隆抗体可增强或减弱对受体的亲和力,通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)、补体依赖的细胞毒性作用(CDC),影响抗体半衰期等机制,影响抗体的生物活性。临床上应用于肿瘤治疗的Fc段改造的单克隆抗体中,更多的是通过影响单克隆抗体与其结合的Fcγ受体(FcγR)的亲和力,影响Fc段效应功能,增强或减弱ADCC效应,从而展现出更好的抗肿瘤潜力。大多数情况下,单克隆抗体通过ADCC效应介导的肿瘤细胞杀伤,增强ADCC效应可提高单克隆抗体肿瘤治疗疗效。然而,在以阻断细胞表面受体或细胞oncologic imaging因子为目标的单克隆抗体中,例如免Y-27632体内实验剂量疫检查点抑制剂抗体,FcγR和补体参与的免疫应答反而影响其疗效,因此需要减弱ADCC效应。目前,广泛应用的Fc段工程化改造方法包括如下方向:针对抗体蛋白序列的改造,如基于氨基酸取代的蛋白工程技术;针对抗体蛋白翻译后修饰部分的改造,这部分以糖基化改造技术为主;另外,针对IgG亚型框架的改造,选用新的IgG亚型(如IgG4)框架替代传统IgG1,也通过影响Fc段与FcγR的亲和力发selleckchem SAG挥作用。许多研究数据表明,相较于传统单克隆抗体,Fc段改造的单克隆抗体在肿瘤治疗中的临床及基础数据具有一定优势,在乳腺癌、血液肿瘤、肺癌等肿瘤中都展现了良好的抗肿瘤活性。笔者就单克隆抗体经典结构、作用机制,以及Fc段改造单克隆抗体药物的主要策略、临床应用情况、发展前景进行系统介绍。