铁死亡(ferroptosis)是近来人们新发现的一种依赖于铁离子的由脂质过氧化物积累所驱动的程序性细胞死亡方式,它不同于凋亡与坏死。铁死亡是否能发生取决于细胞内磷脂的过氧化及抗氧化系统之间的平衡,当细胞内抗氧化防御系统失衡后,细胞膜上的含长链不饱和脂肪酸的磷脂分子发生过氧化,膜完整性被破坏,进而破裂崩解导致细胞死亡。目前已知的可以抵抗铁死亡的途径主要有四条:GPX4-GSH途径,FSP1-CoQH2途径,DHODH-CoQH2途径和GCH1-BH4途径。在这四个经典铁死亡防御系统中,GPX4-GSH途径占据主导地位。谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)能将磷脂过氧化物(PL-OOH)还原为相应的醇(PL-OH)消除过氧化磷脂的毒性。还原型的谷胱甘肽(gGSK2118436lutathione,GSH)是GPX4的辅助因子,它由半胱氨酸、谷氨酸和甘氨酸组成,其中半胱氨selleckchem ABT-199酸是谷胱甘肽合成的限速前体。大多数肿瘤细胞通过system Xc-(SLC7A11和SLC3A2)摄入胱氨酸进而合成GSH,在胱氨酸缺乏的条件下细胞更易发生铁死亡。然而,某些肿瘤细胞在胱氨酸缺乏的情况下,会通过转硫途径(Transsulfuration pathway)将甲硫氨酸转化为半胱氨酸保护细胞免于铁死亡。已有研究表明,有些氨基酸,如谷氨酸或谷氨酰胺,可通过半胱氨酸相关途径调控铁死亡,但是其他的氨基酸能否以半胱氨酸非依赖的方式调控铁死亡还是鲜为人知的。在本研究中,我们通过对23种氨基酸代谢物进行筛选发现色氨酸的两种代谢物血清素(serotonin,又被称为5-hydroxytryptamnne,5-HT)和3-羟基邻氨基苯甲酸(3-hydroxyanthranilic acid,3-HA)能保护肿瘤细胞免于铁死亡从而促进肿瘤生长,并且我们发现5-HT和3-HA并非通过传统的铁死亡抵抗通路调控铁死亡,而是作为捕获自由基的抗氧化剂(radical trapping antioxidants,RTA)来消除脂质过氧化,从而抑制铁死亡。色氨酸代谢有两条途径,血清素途径(serotonin pathway)和犬尿氨酸途径(kynurenine pathway)。在 serotonin pathway 中,单胺氧化酶 A(monoamine oxidase A,MAOA)通过降解5-HT消除其抑制铁死亡的作用,在细胞中敲除MAOA促进了 5-HT的积累,抑制肿瘤细胞发生铁死亡从而促进了肿瘤生长;在kynurenine pathway中,kynureninase(KYNU)催化3-HA的生成使肿瘤细胞抵抗铁死亡,而3-羟基邻氨基苯甲酸酯3,4-双加氧酶(3-hgeriatric medicineydroxyanthranilate 3,4-dioxygenase,HAAO)通过降解 3-HA 消除了其介导的铁死亡抵抗作用。此外,HAAO的表达水平与多种类型癌症患者的临床预后呈正相关。总之,我们的研究表明,色氨酸代谢物通过一种新的非经典的方式抵抗铁死亡的发生进而促进肿瘤生长,靶向这一途径将有望成为新的癌症治疗手段。