研究背景影响药物组织浓度随时间变化的过程包括吸收、分布、代谢和排泄。肾脏作为药物排泄最主要的器官,其发育水平会引起药物在不同年龄段儿童体内清除率的改变,进而对该药物的剂量调整产生影响。肾脏对药物的排泄主要取决于肾小球的滤过,其发育过程在胎儿期已经开始,到儿童期完成。头孢他啶是一种在临床中被广泛用于儿童各种细菌感染目标治疗和经验性治疗的第三代头孢菌素类抗生素,在体内不代谢而直接经肾脏排出,其血浆药物清除率与肾功能发育之间存在着显著的相关性,因此可作为描述肾脏发育的探针药物。目前说明书中头孢他啶儿童患者的剂量推荐范围较大且未指明适应症,各临床中心与指南或说明书之间以及不同临床中心之间的实际使用剂量也不一致,易导致耐药性和不良事件的发生。已发表的头孢他啶在儿童患者中的群体药代动力学研究多集中在单一疾病的某个特定年龄段,而缺少能够更全面评价肾脏发育或其他因素对其药代动力学参数影响的研究。因此基于肾脏发育模型建立一个包含更广泛年龄范围的头孢他啶群体药代动力学模型,进而利用该模型对头孢他啶在不同年龄段儿童中进行剂量优化是十分有必要的。研究目的基于儿童肾脏发育模型,考量肾脏发育及其他因素对soft bioelectronics头孢他啶群体药代动力学的影响,并selleck利用该模型对不同年龄段人群进行头孢他啶的剂量评估与优化,同时为描述肾小球滤过的发育水平提供数据支持。研究方法本研究是一项在早产和足月新生儿、婴幼儿及儿童中进行的开放性群体药代动力学研究且已获得各临床中心伦理委员会的批准。详细收集患儿的基本信息、给药信息和生化指标,通过机会采血法获得浓度样本并使用高效液相色谱-紫外检测法或超高效液相色谱-质谱联用法测定头孢他啶浓度。使用非线性混合效应模型方法进行群体药代动力学模型的构建,通过不同的协变量添加方程描述与生长和成熟有关的肾功能发育变化对头孢他啶群体药代动力学的影响。对模型进行验证后,利用蒙特卡罗模拟对不同年龄段人群进行剂量评估与优化。研究结果本研究最终纳入了 323名患者的595个头孢他啶血浆浓度用于群体药代动力学模型的建立。该模型为一级消除的二室模型,通过体重的异速生长模型结合矫正胎龄的成熟模型来描述肾脏功能发育对头孢他啶群体药代动力学参数的影响;此外不同数据来源、囊性纤维化的疾病状态和肌酐清除率也能够对selleck Belumosudil该模型产生显著影响。剂量评估与优化结果表明,当MIC=8 mg/L时,早发型败血症新生儿在使用30 mg/kg,每日两次的给药方案时达标率为64.2%;肺炎婴幼儿在使用50mg/kg,每日三次的给药方案时达标率为74.1%;肺炎儿童在使用50 mg/kg,每日三次的给药方案时达标率为68.2%。当MIC=16 mg/L时,晚发型败血症新生儿在使用50 mg/kg,每日三次的给药方案时达标率为68.5%。对于囊性纤维化患儿,需给予较高的剂量(50mg/kg,q8h)或采用持续输注的给药方法才能够实现较高的药效学达标率。研究结论本研究基于儿童肾脏发育模型建立了头孢他啶在早产和足月新生儿、婴幼儿及儿童中的群体药代动力学模型,同时基于药代动力学-药效学的原理完成了不同年龄段儿童的剂量推荐。