目的探讨贫铀(depleted uranium,DU)急性肾脏损伤的分子机制。方法 (1)用不同浓度的DU处理HK-2细胞4 h后,用JC-1试剂盒检测细胞内线粒体膜电位的变化;使用ATP检测试剂盒测量三磷酸腺苷含量;用钙黄绿素-氯化钴猝灭法测定mPTP的开放程度;用荧光显微镜测定ROS的产生;(2)用不同浓度的DU(0、2.5、5、10 mg/kg)染毒大鼠72 h后,取肾组织,检测ATP,测定肾组织活性线粒体的耗氧率,测定LDH活性和MDA含量,用透射电子显微镜观察线粒体损伤情况。(3)WT和ETHE1(±)小鼠腹腔注射5mg/kg DU 48 h后,取肾组织,HE染色观察,检测肾组织中ATP和MDA的含量,并观察ETHE1(±)和DU暴露对氧化应激和线粒体功能的影响,用免疫组织化学方法检测肾组织中Nrf2的表达。(4)WT和Nrf2(-/-)小鼠腹腔注射5 mg/kg DU 48 h后,分别取肾组织和血清,用HE染色观察,通过测定血清Cr和BUN水平评价肾功能。检测MDA与ATP含量,评价Nrf2基因敲除和DU暴露对小鼠肾脏氧化应激和线粒体功能的影响。以上数据以均数±标准差(n=6)表示,上述数据采用单因素方差分析和Tukey′s多重比较检验,以P<0.05,代表具有显著性差异。结果 DU可引起HK-2细胞线粒体及大鼠肾脏线粒体功能障碍,且随着剂量和时间的增加而加重;ETHE1(±)小鼠Nrf2及其下游抗氧化因子HO-1和NQO1表达上调,加重了DU所致的氧化应激、线粒体功能障碍和肾脏损伤。而在NRF2(LY2157299化学结构-/-)小鼠中,DU所致的氧化应激、线粒体功能障碍和肾脏损伤也均加重。结论 DU通过ETHE1/Nrf2途径导致肾细胞氧化应激和抗氧化失衡,进一步导致线粒体功能障碍,最终导致肾毒性的机制。首先,DU暴露导致ETHE1表达下调。ETHE1表达下调通过氧化应激激活(MDA和ROS积聚,LDH活性增加),导致线粒体功能障碍(ATP水平和MMP值降低,MPTP开放增加),最终导致肾脏损伤。另一方面,ETHE1表达的降低可以Tofacitinib溶解度通过负反馈增加Nrfsymbiotic cognition2相关途径相关分子(HO-1和NQO1)的表达,激活机体的抗氧化防御系统,抑制DU诱导的氧化应激。然而,DU最终会导致肾细胞氧化应激和抗氧化失衡,进一步导致线粒体功能障碍,从而导致DU的肾毒性。