目的：明确铁皮石斛多糖对二氧化硅(SiO_2)KPT-330浓度致矽肺的保护作用及对TGF-β_1/Smad2/3通路的影响。方法：采用SiO_2致人肺细胞A549损伤模型，铁皮石斛多糖干预后，MTT法检测细胞活力，荧光探针法检测细胞内活性氧(ROS)水平；采用滴鼻Gefitinib-based PROTAC 3核磁法给予SiO_2复制致小鼠肺组织损伤模型，分别设正常对照组、模型组、铁皮石斛多糖高(500 mg/kg)、低(250 mg/kg)剂量组，HE染色和天狼星红染色观察小鼠肺组织病理学变化；试剂盒检测小鼠血清SOD、MDA水平和肺组织中羟脯氨酸(HYP)水平；蛋白免疫印迹法检测细胞和肺组织中TGF-β_(1/2)、p-Smad蛋白表达。结果：铁皮石斛多糖(200μg/mL)可显著降低SiO_2对细胞增殖的抑制作用，降低细胞内ROS水平(materno-fetal medicineP<0.05或P<0.01)。铁皮石斛多糖各剂量组小鼠肺组织炎症细胞和胶原分布均较模型组明显减少。铁皮石斛多糖可有效逆转SiO_2引起的血清SOD活性降低及血清MDA和肺组织中HYP含量升高，抑制细胞和肺组织内TGF-β_(1/2)蛋白表达和Smad蛋白磷酸化水平(P<0.05或P<0.01)。结论：铁皮石斛多糖可减轻SiO_2诱导人肺泡细胞损伤，改善矽肺小鼠肺纤维化，其作用机制可能与抑制TGF-β_1/Smad2/3信号通路有关。