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HOG MAPK (High-Osmolarity Glycerol NVP-TNKS656Mitogen-Activated Protein Kinase)信号途径在渗透压胁迫、病原菌生长发Molecular Biology育、致病性和对杀菌剂的敏感性等方面都起重要作用。课题组前期通过暹罗炭疽菌(C.siamense) HOC MAPK途径关键成员CsPBS2为诱饵蛋白,用酵母双杂技术筛选获得互作蛋白CsSCS7。本研究分析该蛋白编码基因,其编码404个氨基酸,含有一个Cyt b5结构域,一个低复杂度区域,一个跨膜区域,一个羟化酶结构域。聚类分析显示其与酵母中脂肪酸羟化酶SCS7有50%的相似性。研究构建了基因敲除突变体ΔCsSCS7及其回补转化子ΔCsSCS7/CsSCS7。对突变体、野生型及回补转化子进行表型测定,研究发现,CsSCS7基因缺失突变体在PDA、CM、MM和V8四种培养基上菌落直径显著减少,仅NSC 125973为野生型的6.88%～18.15%;基因缺失突变体ΔCsSCS7分生孢子也较野生型小,分生孢子萌发时间也有所延后,孢子萌发率降低。致病性测定显示,ΔCsSCS7致病能力显著下降。本研究揭示了CsSCS7基因为炭疽菌菌丝生长,可能具有作为丝状真菌防控靶标的潜力。为探索CsSCS7作为防治靶标的可行性,笔者利用喷雾诱导基因沉默(spray induced gene silencing,SIGS)技术,合成靶向CsSCS7的dsRNA。研究发现,CsSCS7-dsRNA能够在一定时间范围内影响菌落生长及分生孢子的萌发,抑制CsSCS7的基因表达。本研究为进一步理解炭疽菌的生长发育、抗药性调控和致病机理提供基础,为寻找或挖掘炭疽菌防治新靶标提供科学依据。

目的:评估早期动态监测血浆肝素结合蛋白(heparin-binding protein, HBP)水平对65周岁及以上老年脓毒症患者临床预后的预测价值。方法:选取2021年9月1日—2022年8月31日入住潍坊医学院附属医院重症医学科(iExit-site infectionntensive care unit, ICU)并诊断为脓毒症的老年患者107例。记录患者转入ICU时的一般人口学特征、基本生命体征及相关化验指标，并在转入后24 h内完成SOFA评分和APACHEⅡ评分。检测患者转入ICU时(D0)、转入后24 h(D1),转入后48 h(D2)的血浆HBP水平，并计算HBP的24 h变化率(24c)及48 h变化率(48c)。根据患者28 d内的预后情况，分为存活组和死亡组。绘制ROC曲线评价不同时间点的血浆HBP水平及变化率对老年脓毒症患者预后的预测价值，采用Kaplan-Meier生存曲线分析生存率的差异，使用Cox回归分析相关指标与患者预后不良的关系。结果:死亡组患者入院时的SOFA评分和APACHEⅡ评分较存活组高，差异均有统计学意义(P<0.001);死亡组的白蛋白水平相对较低，差异有统计学意义(P<0.001);与存活组相比，死亡组患者D0(P=0.012)、D1(P<0.001)、D2(P<0.001)的血浆HBP水平更高，且存活组患者的HBP水平在48 h内明显下降，而死亡组患者的HBP水平下降速度较慢甚至仍然保持在较高的水平，两组患者HBP 24c和48c差异有统计学意义(P<0.05);血浆HBP的48c、D2、D1、24c、D0预测患者预后不良的AUC依次为0.870、0.817、0.760、0.705、0.658;当HBP的48c截断值为-24.2%时，其约登指数为0.631,综合比较后最有诊断价值；绘制HBP 48c为-24.2%时的Kaplan-Mselleck HPLCeier曲线，患者HBP 48c>-24.2%时生存率更低(P<0.05);Cox回归分析显示SOFA评分和APACHEⅡ评分升高、白蛋白水平降低及HBP 24c和48c升高是患者预后不良的危险因素。结论:血浆HBP 48 h变化率能较好的反映老年脓毒症患者的预后，在临床中可以动态监测老年脓毒症患者的血浆HBP水平，PF-02341066作用以便早期识别可能预后不良的患者。

目的 探讨左心室心肌应变对乳BLZ945腺癌患者行蒽环类药物化疗后发生癌症治疗相关心Nucleic Acid Analysis功能不全（CTRCD）的预测价值。资料与方法 纳入2018年1月—2019年10月于南昌大学第二附属医院经蒽环类药物治疗的乳腺癌患者216例进行前瞻性研究，共29例出现无症状CTRCD，根据无症状CTRCD患者治疗结束后24个月内是否发生主要不良心脏事件（MACE）分为MACE组和无MAChttps://www.selleck.cn/products/INCB18424.htmlE组。获取二维左心室整体纵向应变（2D-LVGLS）、三维左心室整体纵向应变（3D-LVGLS）、三维左心室整体径向应变（3D-LVGRS）、三维左心室整体圆周应变（3D-LVGCS）、三维左心室整体面积应变（3D-LVGAS）。采用多因素Cox比例风险模型识别用于预测后期发生MACE的独立预测因子。结果 多因素Cox回归分析发现，3D-LVGLS(HR=1.496,95%CI 1.397～1.775,P<0.001)、2D-LVGLS(HR=1.154,95%CI 1.036～1.369,P=0.023)是无症状CTRCD患者发生MACE的独立预测因子，受试者工作特征曲线下面积分别为0.862、0.746,3D-LVGLS以-16.1%作为截断值预测发生MACE的敏感度和特异度分别为75%和64%。结论 超声三维斑点追踪成像评估左心室心肌应变可定量预测乳腺癌患者行蒽环类药物化疗后CTRCD的发生，为临床早期干预提供依据。

目的：评估壮药洗剂治疗儿童特应性皮炎（AD）的疗效和安Compound 3试剂全性。方法：选取2022年3—5月就诊于桂平市人民医院皮肤科的AD患儿116例，随机分为观察组和对照组，每组58例。观察组予地奈德乳膏外用+短期抗组胺药口服+壮药洗剂温水洗浴；对照组予地奈德乳膏外用+短期抗组胺药口服+温水洗浴。比较两组在治疗前及治疗后第1周、第2周、第3周、第4周的SCORAD评分、EASI评分、IGA评分，评估有效率；比较两组不良反应，评价安全性。结果：(1)观察组及对照组SCORAAZD2281溶解度D评分、EASI评分、IGdiabetic foot infectionA评分随着治疗时间延长均逐渐下降（P<0.01）;(2)观察组较对照组SCORAD评分、EASI评分、IGA评分下降幅度更大（P<0.01）;(3)观察组及对照组均未发现明显不良反应。结论：两种方案治疗儿童AD均有效，联合壮药洗剂洗浴疗效优于未联合壮药洗剂洗浴。两组均未出现明显不良反应。壮药洗剂可用于AD患儿维持治疗及日常护理。

[目的]探讨绿原酸（chlorogenicNaporafenib浓度 acid,CGA）对葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium,DSS）诱导的溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）的治疗作用及分子机制。[方法] C57BL/6小鼠50只，用3%DSS腹腔注射7 d，建立UC动物模型并随机分为5组，除UC模型组外，其余4组分别给予柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine,SZ）100 mg/kg·d和CGA 30、60、120 mg/kg·d灌胃10 d，另以C57BL/6小鼠10只设为正常对照组。检测小鼠疾病活动指数（disease activity index,DAI）；以苏木精-伊红（hematoxylin-eosin,HE）染色观察结肠组织病理变化；酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）检测结肠组织中肿瘤坏死因子-α(tumor Baricitinib分子量necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、IL-10、IL-1β水平；定量实时聚合酶链式反应（quantitative real timepolymerase chain reaction,qRT-PCR）检测结肠组织中诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS）、精氨酸酶-highly infectious disease1(arginase-1,Arg-1)的mRNA表达；免疫印迹检测结肠组织小鼠无翅型乳腺肿瘤病毒整合位点家族成员5a(wingless type 5a,Wnt5a)、C1型尼曼-匹克蛋白（Nieman-Pick type C1,NPC1）的蛋白表达；流式细胞术检测结肠组织M1型及M2型巨噬细胞比例。[结果]与正常对照组比较，UC模型组DAI评分显著增高，结肠组织出现明显炎症病理改变，M1型巨噬细胞比例，TNF-α、IL-6、IL-1β水平，iNOS mRNA表达，Wnt5a及NPC1蛋白表达均显著增高，M2型巨噬细胞比例、IL-10水平及Arg-1 mRNA表达均显著降低（P<0.01）。与UC模型组比较，CGA可显著降低小鼠DAI评分，减轻结肠组织炎症病理改变，降低结肠组织M1型巨噬细胞比例，TNF-α、IL-6、IL-1β水平，iNOS mRNA表达，以及Wnt5a和NPC1蛋白表达，增加M2型巨噬细胞比例、IL-10水平及Arg-1 mRNA表达（P<0.05,P<0.01）。[结论] CGA可通过减少巨噬细胞向M1型极化，从而减轻由DSS诱导的炎症反应以治疗UC，其机制与抑制Wnt5a/NPC1信号通路活化有关。

目的 通过生物信息学分析筛选影响卵巢癌（ovarian cancer, OC）患者总体生存率的铁死亡相关基因（ferroptosis-related genes, FRGs）。方法 通过癌症基因组图谱公共数据库（the cancer genome altas, TCGA）和基因组织表达数据库（genotype-tissue expression, GTEx）下载OC患者的mRNA表达谱和相应的临床数据，使用铁死亡数据库（ferroptosis database, FerrDb）获得铁死亡相关基因，使用R软件确定具有差异表达和预后价值的铁死亡相关基因，并在此基础上使用Lasso回归分析构建风险模型。通过受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve, ROC）评估模型对预后的准确性，使用单因素和多因素分析筛选独立预后因素。应用功能富集和单样本基因富RAD001作用集分析（single-sample gene set enrichment analysis, ssGSEA）探索潜Medicare savings program在机制。结果 最终由18个基因构建了预后模型，并将OC患者分为高风险和低风险组。与低风险组相比，高风险组OC患者的总生存期（overall survival, OS）显著。时间依赖ROC曲线显示第1,2,3年的曲线下面积（area under curve, AUC）分别为0.664,0.702和0.675，说明风险模型较为可靠。风险评分被证明是OS的独立预测因子（HR=4.092, 95%CI:2.862～5.852, P <0.001）。功能分析显示，差异可能与受体和配体的相互作用、细胞因子和细胞因子受体的相互作用有关。抗原呈递过程包括活化的树突状细胞（activate dendritic cells, aDCs）、浆细胞样树突Puromycin状细胞（plasmacytoid dendritic cells, pDCs）、抗原呈递细胞（antigen presenting cells, APC）共抑制、主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC） I类评分和人白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA），差异均具有统计学意义（调整后P <0.05）。结论 FRGs影响OC患者的总体生存率，为预测OC的预后及探索新的治疗方式提供了新的方向，但FRGs与肿瘤免疫之间的潜在机制仍值得进一步研究。

目的:以西藏自治区人民医院2013-2021年神经外科收治的病例为样本,回顾性分析西藏自治区人民医院藏族人群中枢神经系统肿瘤(CNS)的临床特点和病理类型;为今后西藏自治区藏族人群中枢神经系统肿瘤(CNS)相关更深层次的研究奠定基础,提供数据依据。方法:对西藏自治区人民医院收集到的364例中枢神经系统肿瘤数据进行回顾性分析,分析其中肿瘤类型、高级别、低级别肿瘤构成比;中枢神经系统肿瘤的年龄构成及性别比;肿瘤病灶部位构成、临床特点等。结果:中枢神经系统肿瘤在西藏自治区人民医院收治率逐年升高,西藏自治区人民医院神经外科收治病例中,主要以脑膜瘤40.66%,神经上皮组织肿瘤19.5%,垂体腺肿瘤19%;脑神经和脊神经根肿瘤9.9%;颅咽管瘤3.8%,转移性肿瘤3%多见;中枢神经系统肿瘤男性与女性比率为1:1.31;其中神经上皮组织肿瘤、垂体腺肿瘤和转移性肿瘤以男性较为多见,男性分别为女性的1.36倍、1.16倍和2.67倍。脑膜瘤、颅咽管瘤多见于女性,分别为男性的2.26、1.8倍。中枢神经系统肿瘤可见于任何年龄,不同肿瘤存在好发年龄段。髓母细胞瘤以0-14岁多见;脉络丛肿瘤以0-14岁;40-64岁多见;血管母细胞瘤、主要以20-39岁多见;神经上皮组织肿瘤、脑膜瘤、颅神经和脊神经根肿瘤、颅咽管瘤、垂体腺肿瘤病变主要以40-64岁多见;低级别肿瘤占313/364,85.99%;高级别肿瘤占51/364,14.01%;结果提示所有年龄段均以低级别肿瘤居多。低级别肿瘤中,女性多见,高级别肿瘤中,男性多见。中枢神经系统肿瘤主要多见于幕上肿瘤(70.6%);幕下肿瘤(19.5%);椎管内肿瘤(9.9%),其中大脑半球以脑膜瘤(58.99%)、神经上皮组织肿瘤胶质瘤(32.37%%)、转移瘤(6.47%)脑神经和脊神经根肿瘤(1.44%)、淋巴瘤(0.72%)多见;蝶鞍区肿瘤主要以垂体瘤(69.69%)、脑膜肿瘤(16.17%)、颅咽管瘤(13.13%)、神经上皮组织肿瘤(1.01%)多见;三脑室最常见神经上皮组织肿瘤(71.43%)及颅咽管瘤(14.28%)多见;侧脑室最常见为神经上皮组织肿瘤(50%)及脑膜瘤(40%)多见;小脑半球主要以脑膜瘤(80%)、转移性肿瘤(10%)、神经上皮组织肿瘤(5%)多见;小脑蚓部主要以脑膜肿瘤(63.64%)、神经上皮组织肿瘤(36.36%)多见;桥小脑角区主要以脑神经和脊神经根肿瘤(50%)、神经上皮组织肿瘤(8.33%)多见;髓外以脊膜瘤(47.22%)、神经鞘瘤(41.67%)多见,髓内主要以室管膜瘤(5.56%)、及毛细胞星形细胞瘤(5.56%)多见,。中枢神经系统肿瘤主要表现为头痛206例(56.59%),视力障碍53例(14.56%),瘫痪30例(8.24%);癫Puromycin小鼠痫29例(7.97);听力下降16例(4.39)等。大脑半球肿瘤主要以头痛(66.18%)及癫痫(14.39%)多见,蝶鞍区肿瘤以头痛(51.52%)及视力下降(43.43%)多见。桥小脑角区肿瘤以头痛(44.44%)及听力下降(33.33%)多见;椎管内肿瘤主要以瘫痪(30.56%)及感觉障碍(27.78%)多见。结论:对于西藏地区藏族人群中枢神经系统肿瘤,了解和掌握各种肿瘤的年Labio y paladar hendido龄、性别、好发部位、临床表现等特征,有助于中枢神经Protein Tyrosine Kinase抑制剂系统肿瘤的诊断与鉴别诊断。

第一章铁死亡相关基因对DLBCL的预后价值及预后模型研究研究背景弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种高度异质性的B细胞淋巴瘤。多组学的研究和应用,加深了人们对DLBCL分子特征的认识。分子标记物也成为预测DLBCL预后的有效工具。铁死亡是一种由脂质过氧化引起的铁依赖的程序性死亡。多个DLBCL细胞系对铁死亡诱导剂敏感性较高。一些铁死亡诱导剂对DLBCL有治疗作用,提示铁死亡可能参与DLBCL的发生和发展。因此探讨铁死亡相关基因对DLBCL预后的影响十分必要。研究方法1.在GEO数据库中检索与DLBCL患者相关的数据集。从中找到包含DLBCL样本和正常对照样本的数据集,作为差异表达分析的数据集。从中找到包含随访数据的数据集,作为建立和验证DLBCL预后模型的数据集。2.对GSE56315和GSE25938进行差异表达分析(P<0.05,log_2FC>2),与铁死亡相关基因取交集,作为差异表达的铁死亡相关基因(DEFRGs)。3.使用Metascape网站对DEFRGs进行GO/KEGG富集分析,利用网站的PPI插件和MCODE插件,得到蛋白质相互作用(PPI)网络。4.单因素Cox回归分析数据集GSE31312中DEFRGs与DLBCL患者总生存期的相关性。5.LASSO-Cox回归分析数据集GSE31312中DEFRGs是否为DLBCL的独立预后因素,并建立DLBCL的总生存期预后模型。6.计算模型的危险评分,将患者分为高危组和低危组。绘制生存曲线、时间依赖ROC曲线分析模型的预测效能。7.利用数据集GSE34171验证DLBCL的总生存期预后模型。8.使用R软件及多个R包绘制差异表达分析结果火山图和PCA图、单因素Cox回归结果的森林图和LASSO-Cox回归结果的森林图。研究结果1.检索GEO数据库后,找到了59个含DLBCL的高通量测序数据的数据集。2.对GSE56315进行差异表达分析,得到3752个上调基因和5041个下调基因。对GSE25638进行差异表达分析后,找到2270个上调基因和554个下调基因。3.将差异表达基因与铁死亡相关基因取交集,得到了152个差异表达的铁死亡相关基因(DEFRGs)。4.利用Metascape网站对152个DEFRGs进行基因本体(GO)富集分析,富集到的前三个为生物过程,分别是细胞对化学应激的应答、对营养水平的应答和调控自噬。京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析后,富集到的前三个通路分别是铁死亡、自噬和脂质与动脉粥样硬化。从PPI网络中找到7个蛋白质密集连接的簇(MCODE)。5.单因素Cox回归分析后,数据集GSE31312中41个DEFRGs与DLBCL患者总生存期相关。6.LASSO-Cox回归分析后,数据集GSE31312中SLC7A5、MT3、AURKA、AKR1C3、PEBP1、NGB、TUBE1和GPX2是OS的独立危险因子,IDH1、ATG16L1、CISD2为OS的独立保护因子。7.利用数据集GSE31312建立DLBCL的铁死亡相关基因的总生存期预后模型。时间依赖的ROC曲线对1年、3年、5年的总生存率的曲线下面积分别为0.778,0.787和0.809。该模型对总生存期有较好的预测能力。8.利用数据集GSE34171验证预后模型。时间依赖的ROC曲线中1年AUC最高为0.870。研究结论利用GEO数据库的DLBCL患者相关数据集和铁死亡相关基因,找到41个与DLBCL总生存期相关的基因,其中包括8个独立危险因子和4个独立保护因子。由此建立的关于DLBCL总生存期的铁死亡相关基因预后模型,具有较好的预测能力。此预后模型可用于患者的分层管理,相关基因的靶向药物可能用于DLBCL的治疗。第二章PET/CT半定量参数对DLBCL的预后价值及预后模型研究研究背景弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)在临床病理特征、对治疗反应和预后方面有高度的异质性。临床常用的国际预后指数(IPI)评分在利妥昔单抗时代已不能满足需求,特别是对于总生存率小于50%的高危人群。临床常使用多维尔标准分析PET/CT,但更多可能性未被发现。已被报道的对DLBCL有预后价值的基线PET/CT半定量参数包括如病灶的标准摄取值(SUV)、肿瘤代谢总体积(t MTV)和糖酵解总量(TLG)等。新型PET/CT半定量参数,如肿瘤与纵膈血池最大标准摄取值的比(TBR)和肿瘤与肝脏最大标准摄取值的比(TLR)对霍奇金淋巴瘤的无进展生存期和总生存期有预测作用,但在DLBCL中暂无相关研究。因此有必要研究TLR和TBR对DLBCL预后的影响。研究方法纳入2010年至2018年经本院病理学确诊并规范治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤患者102例。1.收集患者的临床信息并进行描述性统计。2.使用LIFEx软件识别基线PET/CT图像中的半定量参数,包括最大单位体重标准摄取值(SUVmaxbw)、最大单位瘦体重标准摄取值(SUVmaxlbm)、最大单位体表面积标准摄取值(SUVmaxbsa)、TLG、t MTV、纵隔血池最大标准摄取值(SUVbloodpool)、肝脏最大标准摄取值(SUVliver),并通过计算得到TLR和TBR。3.使用X-tile软件找到各影像参数的最佳截断值,并将参数二分类。4.随访患者后,单因素Cox回归分析患者的临床参数和PET/CT半定量参数与无进展生存期和总生存期的相关性。5.LASSO-Cox回归分析临床参数和影像学参数是否为DLBCL的独立预后因素,并据此建立DLBCL预后模型。6.使用时间依赖ROC曲线分析DLBCL预后模型的预测效能。7.使用R软件及多个R包绘制生存曲线、预后模型的列线图、单因素Cox回归结果和LASSO-Cox回归结果的森林图。研究结果1.共纳入102名DLBCL患者,中位随访时间为55个月。除SUVliver外,各临床参数和影像学参数在对治疗有反应组和无反应组间没有统计学差异。2.使用X-tile软件得到的影像学参数SUVbloodpool、SUVliver、SUVmaxbw、SUVmaxlbm、SUVmaxbsa、TLR、TBR、TLG、t MTV和病灶数的无进展生存期相关的最佳截断值分别是0.90、1.20、30.85、19.26、5.42、16.91、20.96、7841、62、129.48和5。3.单因素Cox回归分析后,3个临床参数与无进展生存期相关,分别是分期(P<0.05)、LDH(P<0.05)和B2M(P<0.01)。7个PET/CT半定量参数与无进展生存期相关,分别是病灶数(P<0.001)、SUVbloodpool(P=0.002)、TBR(P=0.003)、TLG(P=0.003)、t MTV(P=0.003)、TLR(P=0.008)和SUVliver(P=0.027)。同样的10个参数也与总生存期相关(P值不相同)。4.LASSO-Cox回归分析结果提示,TBR(P=0.001)和病灶数(P<0.001)是无进展生存期的独立危险因素,也是总生存期的独立危险因素(二者均P<0.001)。5.PFS预后模型包含四个参数,分别为TBR、病灶数、LDH和TLG;OS预后模型包含四个参数,分别为TBR、病灶数、LDH和B2M。PFS预后模型的1年AUC、3年AUC和5年AUC为0.720、0.747和0.759。OS预后模型的1年AUC、3年AUC和5年AUC为0.716、0.782和0.787。模型具有较好的预测能力。研究结论TBR是DLBCL患者无进展生存期和总生存期的独立危险因素。联合临床参数和PET/CT半定量参数建立的PFS预后模型和OS预后模型有较好的预测能力。第三章PRMT1调控急性髓系白血病铁死亡及其机制研究研究背景急性髓系白血病(AML)是一种源自造血干/祖细胞的血液系统恶性肿瘤。尽管传统标准治疗能够达到一定的缓解效果,但复发和难治仍然是当前急需解决的问题。深入探索AML的发病机制,开发新的治疗靶点和疗法对于提高AML的缓解率和生存率具有重要意义。近年的研究表明,表观遗传异常在AML中起着重要的作用,在AML的广泛应用中,针对表观遗传因子具有很大的潜力。另一方面,研究表明铁死亡是一种新的调节性细胞死亡方式,以铁的依赖性和脂质过氧化的积累为特征。然而,在AML中,表观遗传因子如何调控铁死亡以及铁死亡诱导剂和表观遗传药物的联合治疗在AML中是否具有治疗价值仍不清楚。本研究旨在探究AML细胞中表观遗传调控铁死亡敏感性的机制及相关的分子机制。研究方法本研究综合运用了细胞实验、数据库分析、动物实验和多组学分析等方法。在细胞实验中,我们选择了代表性的AML细胞系(如NB4,HEL,MOLM-13)作为主要研究对象;在动物实验中,我们采用雌性裸鼠建立了AML异种移植瘤模型。1.通过细胞计数试剂盒-8(Cell Counting Kit-8,CCK-8)法检测细胞的增殖活性;2.利用BODIPY-C11(581/591)和Ferro Orange流式染色,检测细胞中脂质过氧化水平和Fe2+含量;3.利用公共数据库(如TCGA、GTEx和Blood Spot),分析PRMT1在不同肿瘤中的表达情况,并通过GEPIA 2数据库研究PRMT1和ACSL1基因的相关性;4.利用CRISPR/Cas9技术构建PRMT1、ACSL1、ACSL3和ACSL5基因的敲除细胞,并通过蛋白免疫印迹检测敲除效率;5.通过异种移植瘤模型,评估GSK3368715联合RSL3对肿瘤的体内抑制作用;6.利用纳米孔测序技术分析GSK3368715处理后铁死亡相关基因表达差异,并通过实时定量聚合酶链式反应和蛋白免疫印迹验证差异基因的表达情况;7.利用Cut&Tag技术,研究H4R3me2a和H3R17me2a修饰在全基因组和ACSL1启动子附近的分布情况。研究结果经表观抑制剂筛选,我们发现I型PRMTs抑制剂GSK3368715与铁死亡诱导剂RSL3和FIN56联合应用,能够显著抑制多种AML细胞系的活性。通过Bliss独立模型确认了它们的协同作用。通过BODIPY-C11(581/591)和Ferro Orange流式染色进一步证实,GSK3368715与铁死亡诱导剂联合应用能够有效诱导AML细胞死亡,显著提高铁死亡的关键指标水平,并且这种效应可以被铁死亡抑制剂Fer-1、Lip1和DFO所恢复。当敲除AML细胞中的PRMT1后,观察到类似于GSK3368715的促进铁死亡的效应,表明GSK3368715主要通过靶向PRMT1,从而增加AML细胞对铁死亡的敏感性。GSK3368715与RSL3联合应用在AML异种移植瘤模型中能够有效抑制皮下肿瘤的生长,而且没有明显的体重下降。ONT-seq结果显示,GSK3368715改变了一系列与铁死亡相关的基因的表达,包括ACSL1、ACSL3、ACSL5、CYBB、POR、FTH1、PEX10和PEX12基因。通过q Timed Up and GoRT-PCR和WB进一步证实了GSAM-2282生产商K3368715处理前后ACSL1、ACSL3和ACSL5基因的差异表达。在敲除AML细胞中的ACSL1、ACSL3和ACSL5基因后发现,只有ACSL1敲除能够恢复GSK3368715对促进铁死亡的效应。同时,PRMT1的敲除能够显著增加AML细胞中ACSL1蛋白的水平,GEPIA 2数据库分析也提示PRMT1和ACSL1在AML和广泛癌症中呈负相关。通过CUT&Tag技术PLX3397细胞培养进一步研究了GSK3368715处理后全基因组H4R3me2a(PRMT1介导)和H3R17me2a(CARM1/PRMT4介导)的变化。CUT&Tag结果显示,H4R3me2a和H3R17me2a主要富集在转录起始位点附近,GSK3368715可以显著降低全基因组H4R3me2a的水平,对H3R17me2a没有明显影响;此外,GSK3368715还导致ACSL1基因启动子区域的H4R3me2a水平显著降低。研究结论PRMT1在调控AML细胞的铁死亡敏感性方面发挥作用,抑制PRMT1可以通过增加ACSL1的表达来促进AML细胞的铁死亡。研究还发现,GSK3368715导致ACSL1启动子区域的H4R3me2a修饰水平降低。这些发现在深入理解PRMT1在AML发生和发展中的作用方面具有重要意义,靶向表观调控因子与铁死亡诱导剂的联合治疗在AML中具有潜在的应用价值。

目的 构建雌性及雄性牛II胶原诱导的关节炎（collagen-inducedarthritis，CIA）模型，比较性别差异对CIA模型关节及关节外表现的影响。方法 选用雌性及雄性SD大鼠并注射牛II型胶原和弗氏完全佐剂诱导CIA模型，评估各组大鼠的一般情况、关节炎指数、足肿胀度、血清炎症因子及纤溶酶原激活物抑制剂水平、脾指数、膝关节及踝关节病理、右后足爪骨破坏情况、肺间质病变情况。结果 雌性CIA大鼠的关节炎指数在初次免疫后第21天较雄性CIA大鼠显著升高（P<0.05），但两组足肿胀度在观察的任一时间点均无显著差异（P>0.05）；雌性CIA大鼠脾指数较雄性CIA大selleckchem Dinaciclib鼠显著升高（P<0.05）；雌性CIA大鼠血清肿瘤坏死因子α、白介素1β、脾指数均较雄性CIA大鼠显著升高（P<0.05；P<0.001），纤溶酶原激活物抑制剂水平无显著差异（P>0.05）https://www.selleck.cn/products/elexacaftor.html；雌性CIA大鼠膝关节和踝关节病理的炎症细胞浸润及滑膜增生评分较雄性CIA大鼠显著升高（P<0.05），雌性CIA大鼠膝关节软骨损伤及右后足爪骨破坏程度均较雄性显著升高（P<0.05）；雌雄CIA大鼠均出现了肺间质炎症细胞浸润及轻度纤维化，但雌性比雄性的肺间质病变更重。结论 使用SD大鼠构建的雌性及雄性CIA模型均能兼具关节炎及肺间质病变，但雌性CIA大鼠的病变程度更重，在bioresponsive nanomedicine使用CIA模型进行RA相关研究时应关注性别差异带来的影响。

目Entinostat配制的 筛选骨髓增生异常综合CP-690550供应商征(MDS)患者的疾病特征基因并分析其与免疫细胞浸润的关系。方法 从高通量基因表达数据库(GEO)中下载MDS患者及健康人的基因表达谱数据。应用生物信息学的方法Phenylpropanoid biosynthesis对表达谱数据进行差异基因、加权基因共表达网络(WGCNA)及免疫细胞浸润分析。初步探究MDS的疾病特征基因。结果 该研究共获得88个差异表达基因(DEGs),其中上调基因11个，下调基因77个。基因本体(GO)富集分析显示，DEGs在生物学过程层面主要富集于免疫应答、信号通路传导等；在细胞组分层面，DEGs主要在细胞质膜外侧面执行功能；在分子功能层面主要是结合DNA及蛋白质。京都基因与基因组百科全书(KEGG)分析结果显示，DEGs主要富集于原发性免疫缺陷、造血细胞谱系、B细胞受体信号传导等。WGCNA分析及Lasso回归筛选出4个关键的下调基因，分别是AKAP12、ARPP21、MME、NPY。免疫浸润显示AKAP12、ARPP21、MME、NPY与活化B细胞、成熟B细胞、记忆B细胞、嗜酸性粒细胞、Ⅱ型辅助T细胞、Treg细胞、活化的CD4~+T细胞呈正相关，与效应记忆型CD8~+T细胞、中央记忆T细胞(CD4~+与CD8~+)、成熟的树突状细胞、Ⅰ型辅助T细胞呈负相关。结论 该研究通过WGCNA及Lasso分析筛选出了骨髓增生异常综合征患者中4种特征基因：AKAP12、ARPP21、MME、NPY,这些基因与免疫细胞之间有一定的相关性。以上研究结果对深入了解MDS的发病机制及预后评估具有一定的参考价值。