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研究背景冠状动脉粥样硬化性心脏病是指冠状动脉发生粥样硬化引起管壁狭窄或闭塞,导致心肌缺氧或坏死而引起的心脏病,简称冠心病(coronaty heart disease,CHD)。动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是CHD的病理基础。AS是一种与脂质代谢障碍有关的全身性疾病,其病变特点是血液中的脂质进入到动脉壁并沉积于内膜形成粥样斑块,进而引起动脉狭窄性疾病。AS的发病机制主要包括内皮细胞损伤-应答机制、脂质沉积、免疫细胞参与的炎症反应机制和血管平滑肌增殖和迁移机制。其中,内皮细胞损伤和/或死亡不仅在AS的早期阶段起着关键作用,而且与斑块进展和AS并发症的发生有关。AS的主要致病因素Blebbistatin抑制剂包括:高血脂、高血压、高血糖和吸烟等。据报道,高血脂、高血压、高血糖和尼古丁等刺激因素是引起内皮细胞损伤和/或死亡常见的诱因。值得注意的是,一系列研究中不难发现内皮细胞长期暴露于高血脂、高血压、高血糖和尼古丁等刺激因素下,内皮细胞中活性氧(Reactive oxygen species,ROS)过度蓄积引起氧化应激损伤,甚至发生内皮细胞死亡,如细胞凋亡、细胞焦亡、PARP-1依赖的细胞死亡等。因此,ROS是高血脂、高血压、高血糖和尼古丁等刺激因素引起内皮细胞损伤和/或死亡的常见机制之一。近年来大量研究表明,细胞焦亡与AS的发生与发展密切相关。例如,在AS早期,内皮细胞焦亡,引起炎症因子释放、血管通透性增高以及单核细胞募集。在AS的进展期,细胞焦亡参与泡沫细胞的形成、巨噬细胞和和血管平滑肌细胞的迁移,进而加剧斑块内炎症反应以及坏死核的形成。细胞焦亡是一种由各种刺激引起的程序性炎症坏死,其特征在于炎症小体的组装与激活、膜孔的形成和促炎性细胞因子的成熟与释放。其中,NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡机制研究的最为广泛、最为透彻,并且NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡与ROS密切相关。在内皮细胞中,ROS被认为是高血脂、高血糖、尼古丁、高血压等刺激因素激活NLRP3炎症小体的桥梁。NLRP3炎性小体由胞内识别受体含有一个吡啶结构域3的NOD-样受体(NOD-like receptor containing a pyrin domain 3,NLRP3)、接头蛋白包含一个CARD的凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD,ASC)和一个效应蛋白半胱天冬酶-1(caspase-1)构成。NLRP3炎症小体的激活本质上是caspase-1自身激活。活化的caspase-1能够介导IL-1β和IL-18的成熟。此外,活化的caspase-1能够促使膜孔蛋白Gasdermin D(GSDMD)的成熟,导致膜孔的形成。一方面,膜孔的形成不仅能够引起细胞膨胀甚至破裂,引起内皮细胞死亡。另一方面,膜孔的形成能够促进白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)和白细胞介素-18(interluekin-18,IL-18)释放,维持和放大炎症反应。此外,NLRP3炎症小体激活破坏了内皮间紧密连接屏障,导致血液中的有形成分外渗,如脂质的沉积促进AS斑块的形成。NLRP3炎症小体活化后能够上调ICAM-1的表达,介导白细胞与内皮细胞黏附,引起白细胞外渗,进而参与AS斑块内的炎症反应。因此,ROS触发NLRP3炎症小体介导内皮细胞焦亡机制与AS的发生与发展密切相关。内皮细胞长期暴露于高血糖、高血脂、尼古丁、高血压等刺激因素下,ROS主要来源于线粒体,NADPH氧化酶和e NOS“解耦联”。过氧化氢(hydrogen peroxide,H_2O_2)是主要的ROS种类之一。H_2O_2在热力学上不稳定,很容易分解形成水和氧气。叔丁基过氧化氢(tert-butyl hydroperoxide,t-BHP)是一种广泛应用于各种氧化过程的有机过氧化物,在氧化应激研究中被广泛用作H_2O_2更好的替代品。据报道,t-BHP能够引起内皮细胞发生氧化应激,并且不同浓度的t-BHP能够引起内皮细胞不同死亡方式。低浓度t-BHP(50μM)能够触发内皮细胞发生细胞凋亡,而高浓度t-BHP(500μM)能够引起内皮细胞发生坏死性凋亡。然而,在内皮细胞中t-BHP是否能够触发NLRP3介导的细胞焦亡尚未清楚。近期,本研究首次探讨了t-BHP触发人脐静脉内皮(human umbilical vein endothelium,HUVEC)氧化应激损伤及其NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡的机制,为CHD的研究提供新的思路。微小RNA(micro RNA,miRNA)是一种长度约为19～22nt进化上高度保守的非编码RNA,能够在转录后调节基因表达。miRNA通过结合m RNA的3’-非翻译区(3’-untranslated region,3’-UTR)在RNA诱导的沉默复合物(RNA-induced silencing complex,RISC)中降解m RNA或抑制其翻译。越来越多的证据表明miRNAs在心血管疾病发展中起着关键作用,这表明miRNAs可以被认为是治疗心血管疾病的潜在的小分子药物。据报道,氧化应激会刺激几种miRNA的产生,这些miRNA被定义为氧化应激反应性miRNA。miR-144就是一种经典的氧化应激反应性miRNA。值得注意的是,一些研究表明miR-144在内皮细胞损伤中起到重要作用。例如,据报道,胆固醇能够引起内皮细胞中miR-144表达升高,导致减弱NO生物利用度下降,从而引起内皮功能障碍。有研究发现,沉默miR-144能够缓解雄性小鼠的AS。本研究进一步探讨在t-BHP诱导HUVECs氧化应激损伤模型中,NF-κB1/miR-144-3p/FOXP1轴对细胞焦亡的调控作用,为CHD的研究和治疗提供新的治疗靶点。研究目的本研究应用t-BHP诱导HUVEC氧化应激损伤模型,探讨t-BHP触发细胞焦亡机制。此外,本研究在t-BHP构建HUVECs氧化应激模型中,深入探讨了NF-κB1/miR-144-3p/FOXP1轴对细胞焦亡的调控机制。研究方法1.分别用0,25μM,50μM,100μM t-BHP作用于HUVECs 1h。通过CCK-8法评估内皮细胞生存率,检测细胞上清中LDH的活性来判断细胞损伤情况。同时使用Western bolt技术检测细胞中细胞焦亡标志性蛋白NLRP3,Pro-caspase1,ASC,C-caspase-1,Pro-IL-1β,C-IL-1β以及N-GSDMD的表达水平。应用蛋白质免疫共沉淀技术明确最适浓度下,NLRP3炎症小体组装情况。2.以50μM t-BHP分别作用于HUVECs 0,0.5h,1h和1.5h。通过CCK-8法评估内皮细胞生存率,通过检测细胞上清中LDH的活性来判断细胞损伤情况。同时使用Western bolt技术检测细胞中细胞焦亡标志性蛋白NLRP3,Pro-caspase1,ASC,C-caspase-1,Pro-IL-1β,C-IL-1β以及N-GSDMD的表达水平。3.探讨敲低NLRP3是否能缓解t-BHP诱导HUVECs氧化应激损伤及细胞焦亡。应用RT-q PCR和Western blot技术检测si-NLRP3转染效率。通过CCK-8法评估内皮细胞生存率。通过检测细胞上清中LDH的活性来判断细胞损伤情况。同时使用Western blot技术检测细胞中细胞焦亡标志性蛋白C-caspase-1,C-IL-1β以及N-GSDMD的表达水平。4.明确敲低ASC是否能缓解t-BHP诱导HUVECs氧化应激损伤模型。应用RT-q PCR和Western blot技术检测si-ASC转染效率。通过CCK-8法评估内皮细胞生存率。通过检测细胞上清中LDH的活性来判断细胞损伤情况。同时使用Western blot技术检测细胞中细胞焦亡标志性蛋白C-caspase-1,C-IL-1β以及N-GSDMD的表达水平。5.研究caspase-1抑制剂VX-765是否能够缓解t-BHP诱导HUVECs氧化应激损伤模型。通过CCK-8法评估内皮细胞生存率。通过检测细胞上清中LDH的活性来判断细胞损伤情况。同时使用Western blot技术检测细胞中细胞焦亡标志性蛋白C-caspase-1,C-IL-1β以及N-GSDMD的表达水平。6.应用不同浓度的t-BHP作用于HUVECs,构建HUVECs氧化应激损伤模型,应用RT-q PCR检测pri-miR-144和miR-144-3p的变化趋势。此外,以50μM t-BHP不同的时间点作用于HUVECs,构建HUVECs氧化应激损伤模型,应用RT-q PCR检测pri-miR-144和miR-144-3p的变化趋势。7.研究NF-κB1对MIR-144转录起始调控机制。应用t-BHP构建HUVECs氧化应激损伤模型,同时敲低NF-κB1的表达,通过RT-q PCR检测pri-miR-144-3p和miR-144-3p表达情况。应用染色质免疫共沉淀技术(chromatin immunoprecipitation,Ch IP)证明NF-κB1是否能够与MIR-144转录起始区域结合。利用双荧光素酶报告基因实验检测NF-κB1是否能够激活MIR-144转录。8.应用miR-144-3p mimics对HUVECs进行转染,明确过表达miR-144-3p是否能够引起细胞损伤及NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡。通过CCK-8法评估内皮细胞生存率。通过检测细胞上清中LDH的活性来判断细胞损伤情况。同时使用Western blot技术检测细胞中细胞焦亡标志性蛋白NLRP3,Pro-caspase1,ASC,C-caspase-1,Pro-IL-1β,C-IL-1β以及N-GSDMD的表达水平。9.应用miR-144-3p inhibitor对HUVECs进行转染,明确敲低miR-144-3p表达是否能够缓解t-BHP诱导HUVECs氧化应激损伤及NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡。应用RT-q PCR检测转染效率。通过CCK-8法评估内皮细胞生存率。通过检测细胞上清中LDH的活性来判断细胞损伤情况。同时使用Western blot技术检测细胞中细胞焦亡标志性蛋白NLRP3,Pro-caspase1,ASC,C-caspase-1,Pro-IL-1β,C-IL-1β以及N-GSDMD的表达水平。10.明确miR-144-3p是否靶向调控Foxp1。在HUVECs中过表达miR-144-3p后,应用RT-q PCR和Western Blot检测Foxp1的表达情况。在HUVEC氧化应激损伤模型中敲低miR-144-3p后,应用RT-q PCR和Western blot检测Foxp1的表达情况。此外,应用双荧光素酶报告基因实验明确miR-144-3p与Foxp1 m RNA3’-UTR结合。11.在HUVECs氧化应激模型中同时转染miR-144-3p inhibitor和si-Foxp1,探讨miR-144-3p是否通过Foxp1介导HUVECs氧化应激损伤及细胞焦亡。通过CCK-8法评估内皮细胞生存率。通过检测细胞上清中LDH的活性来判断细胞损伤情况。同时使用Western blot技术检测细胞中细胞焦亡标志性蛋白NLRP3,Pro-caspase1,C-caspase-1,Pro-IL-1β,C-IL-1β以及N-GSDMD的表达水平。12.在HUVECs氧化应激模型中过表达Foxp1,明确Foxp1是否能够缓解t-BHP诱导HUVECs氧化应激损伤及NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡。通过CCK-8法评估内皮细胞生存率。通过检测细胞上清中LDH的活性来判断细胞损伤情况。同时使用Western blot技术检测细胞中细胞焦亡标志性蛋白NLRP3,Pro-caspase1,C-caspase-1,Pro-I寻找更多L-1β,C-IL-1β以及N-GSDMD的表达水平。研究结果1.随着t-BHP浓度升高,HUVECs生存率逐渐降低,细胞上清中LDH活性逐渐升高。通过Western blot检测发现,随着t-BHP浓度升高,细胞焦亡相关蛋白的表达水平表达水平逐渐增加。t-BHP浓度在50μM时,细胞焦亡相关蛋白表达最高。同时,通过CO-IP检测发现,t-BHP浓度在50μM时,NLRP3炎症小体显著形成。2.以50μM t-BHP不同的时间点作用于HUVECs,随着t-BHP诱导时间增加,HUVECs生存率逐渐降低,细胞上清中LDH活性逐渐升高。Western blot检测发现,随着t-BHP诱导时间增加,细胞焦亡相关蛋白的表达水平逐渐增加。3.在t-BHP诱导HUVECs氧化应激损伤模型中敲低NLRP3的表达,HUVECs生存率升高,细胞上清中LDH活性降低,细胞焦亡相关蛋白的表达水平降低。4.在HUVECs氧化应激损伤模型中敲低ASC的表达,HUVECs细胞生存率升高,细胞上清中LDH活性降低。Western blot结果表明,细胞焦亡相关蛋白的表达水平降低。5.在HUVEC氧化应激损伤模型中加入caspase-1抑制剂VX-765,HUVECs细胞生存率升高,细胞上清中LDH活性降低。Western blot结果表明,细胞焦亡相关蛋白的表达水平降低。adult medicine6.在t-BHP构建HUVECs氧化应激模型中,pri-miR-144和miR-144-3p表达升高,并且呈剂量依赖性和时间依赖性。7.在t-BHP构建HUVECs氧化应激模型中,敲低NF-κB1的表达,pri-miR-144和miR-144-3p表达显著下降。Ch IP实验结果表明,在t-BHP构建HUVECs氧化应激模型中,NF-κB1能够与MIR-144启动子区结合。双荧光素酶报告基因实验表明,NF-κB1能够激活MIR-144的转录。8.在HUVECs中过表达miR-144-3p,HUVECs细胞生存率降低,LDH活性升高。Western blot检测发现,细胞焦亡相关蛋白的表达水平增加。9.在t-BHP构建HUVEC氧化应激损伤模型中,敲低miR-144-3p的表达,HUVECs细胞生存率升高,LDH活性降低。Western blot检测发现,细胞焦亡相关蛋白的表达水平降低。10.在HUVECs中过表达miR-144-3p,Foxp1 m RNA和蛋白水平表达下降。在t-BHP构建HUVECs氧化应激模损伤模型中,敲低miR-144-3p的表达,Foxp1m RNA和蛋白水平表达升高。双荧光素酶报告基因实验检测发现,miR-144-3p能够与Foxp1 m RNA 3’-UTR结合。11.在t-BHP构建HUVECs氧化应激损伤模型中,同时敲低miR-144-3p和Foxp1的表达后,HUVECs细胞生存率下降,LDH活性升高。Western blot检测发现,细胞焦亡相关蛋白的表达水平升高。12.在t-BHP构建HUVECs氧化应激模型中,过表达Foxp1后,HUVECs细胞生存率升高,LDH活性降低。Western blot结果表明,细胞焦亡相关蛋白的表达水平降低。结论1.在t-BHP构建HUVECs氧化应激模型中,t-BHP引起HUVECs细胞损伤及NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡呈浓度和时间依赖性。2.敲低NLRP3的表达能够缓解t-BHP诱导HUVECs细胞损伤及NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡。3.敲低ASC的表达能够缓解t-BHP诱导HUVECs细胞损伤及NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡。4.抑制caspase-1的活性能够缓解t-BHP诱导HUVECs细胞损伤及NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡。5.在t-BHP构建HUVECs氧化应激模型中,pri-miR-144和miR-144-3p表达升高。在HUVEC中过表达miR-144-3p引起HUVECs细胞损伤,促进NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡。在t-BHP构建HUVECs氧化应激模型中,敲低miR-144-3p的表达能够缓解HUVECs细胞损伤及NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡。6.在t-BHP构建HUVECs氧化应激损伤模型中,NF-κB1是MIR-144的转录激活因子,促进MIR-144的转录。7.miR-144-3p通过靶向结合Foxp1 m RNA 3’-UTR,下调Foxp1的表达。8.在t-BHP构建HUVECs氧化应激模型中,miR-144-3p通过Foxp1介导HUVECs细胞损伤,促进NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡。9.在t-BHP构建HUVECs氧化应激模型中,过表达Foxp1能够缓解HUVEC细胞损伤及NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡。创新点及研究意义本研究应用t-BHP诱导HUVECs氧化应激损伤模型,在该模型中首次探讨t-BHP触发NLRP3炎症小体介导氧化应激损伤及细胞焦亡机制。此外,本研究在t-BHP构建HUVECs氧化应激模型中,深入揭示了NF-κB1/miR-144-3p/FOXP1轴对氧化应激损伤及细胞焦亡的调控机制,为冠状动脉粥样硬化性心脏病的研究和治疗提供新的方向。

目的:了解2012年至2020年重庆地区居民肝癌死亡率及疾病负担变化趋势。方法:肝癌死亡个案病例资料(ICD-10:C22)来源于重庆市全人群死因监测报告数据库。采用SPSS 26.0统计分析死亡率、标化死亡率、早死所致的寿命损失年(years of life lost, YLL)和平均减寿年数(average years of life lost, AYLL)等指标，不同性别与地区间死亡率比较用χ~2检验，趋势分析采用年度变化百分比(annual percentage change, APC)表示。结果:2012年重庆市肝癌死亡率与标化死亡率分别为29.87/10万与20.27/10万，2020年重庆市肝癌死亡率与标化死亡率分别为31.21/10万与18.16/10万，死亡率与标化死亡率APC分别为0.39%与-0.83%,变化趋势均无统计学差异(P>0.05)。2012年至2020年男性历年肝癌死亡率均高于女性，差异均有统计学意义(P<0.01)。2012年至2020年农村地区历年肝癌死亡率均高于城市，差异均有统计学意义(P<0.01)。2012年重庆市肝癌导致的YLL率为8.72‰,2020年YLL率为8.02‰,APC为-1.28%,变化趋势无统计学差异(P>0.05),AYLL以年均1.66%的Ipatasertib生产商速度下降(P<0.05)。男性AYLL高于女性，分别以年均1.55%(P<0.05)和1.96%(P<0.05)的速度下降，Blebbistatin配制城市AYLL低于农村AYLL,城市和农村AYLL总体上分别以年均1.59%(P<0.05)和1.72%(oncology medicinesP<0.05)的速度下降。结论:重庆市肝癌死亡率较高，早死导致的疾病负担重，男性与农村地区居民是肝癌发生的重点人群。

目的：Ⅳ型胶原蛋白α1(COL4A1)已被报道可促进不同癌型进展，本研究探讨其在胃腺癌（STAD）中的表达、生物学作用及预后意义。方法：运用生物信息学方法，使用GEPIA、The HumanProtein Atlas、TCGA、LinkedOmics等数据库预测COL4A1在STAD中的表达、生物学作用及预后意义。基于TCGA数据库构建预测STAD患者预后的Nomogram模型。RSL3采购通过体外实验研究CSCH727965半抑制浓度OL4A1对AGS增殖、迁移及对PI3K-AKT信号通路的影响。结果：(1)COL4A1在STAD组织中高表达；在结直肠癌、淋巴瘤、头颈部癌、胃癌、肝癌等组织中显著上调。COL4A1高表达患者的预后低于低表达患者（P<0.05）；(2)COL4A表达水平Precision medicine与B细胞水平呈负相关（P<0.05）；与CD4 T细胞、CD8 T细胞、中性粒细胞、巨噬细胞及树突状细胞水平呈正相关（P<0.05）。COL4A1表达水平与较多药物敏感相关，如生物靶向治疗肿瘤药物（乐伐替尼、埃罗替尼、依鲁替尼）或治疗STAD患者常见化疗药物紫杉醇及奥沙利铂；(3)多因素Cox风险比例回归模型分析结果显示，COL4A1、年龄、TNM分期（Ⅲ期及Ⅳ期）、放射治疗（否）是STAD患者病死的危险因素（P<0.05）。内部数据集验证结果显示C-index为0.727(95%CI:0.651～1.000)。一年、三年及五年决策曲线分析结果显示，该Nomogram模型的临床净收益明显高于单个指标；(4)在AGS细胞中抑制COL4A1可抑制细胞活力、集落形成能力及迁移和侵袭能力。蛋白质印迹分析显示，抑制COL4A1可显著降低p-AKT和p-PI3K表达水平（P<0.05），但不影响AKT和PI3K的总表达水平（P>0.05）。结论：COL4A1表达水平是STAD患者预后不良的独立预测因素，可作为评估预后的肿瘤标志物，而靶向COL4A1的药物开发可能为STAD的治疗开辟新的治疗策略。

目的 观察帕立骨化醇（Pc）对维持性血液透析（MHD）患者全段甲状旁腺激素（iPTH）及冠状动脉钙化和左心室肥厚进展的影响。方法 纳入2020年8月1日至30日于首都医科大学附属北京安贞医院行MHD的西那卡塞治疗疗效不佳的难治性继发性甲状旁腺机能亢进症（SHPT）患者37例Rapid-deployment bioprosthesis，采用随机数字表法随机分为Pc组（18例）和Pc联合西那卡塞组（19例），在转化或加用Pc治疗后，观察血钙（Ca）、血磷（P）、碱性磷酸酶（ALP）、iPTH、冠状动脉钙化积分（CACs）和左心室重量指数（LVMI）的变化。结果 与基线相比，Pc治疗第3、6及12个月时Ca、iPTH和ALP均有显著变化，差异有统计学意义（P<0.05）;Pc治疗第3、6和12个月时血P与基线相比较差异均无统计学意义（P>0.05）。Pc组或Pc联合西那卡塞组治疗第3、6和12个月时ΔiPTH、ΔCa、ΔP和ΔALP差异无统计学意义（P>0.05）。所有患者在治疗12个月后，与基线相比较，CACs和LVMI均显著升高，差异有统计学意义（P<0.05），比较Pc组和Pc联合西那卡塞组患者ΔCACs和ΔLVMI差异无统计学意义（P>0.PLX-472005）。结论 Pc可以有效控制MHD患者难治性SHPT，升高血钙、磷作用小，对于冠状动脉钙化和左心室肥厚进展的作用有www.selleck.cn/products/pexidartinib-plx3397待进一步验证。

该研究探讨乳双歧杆菌XLTG11对免疫功能损伤模型小鼠免疫功能的影响。采用环磷酰胺（CTX）构建小鼠免疫损伤模型，设立空白组和模型组，灌服生理盐水，阳性对照组，灌服盐酸左旋咪唑（MRTX1133浓度LEV）(10mg/kg)，给药组灌服不同浓度乳双歧杆菌XLTG11(1×10~6、1×10~7、1×10~8、1×10~9 CFU)，连续28 d，测定各组小鼠免疫功能相关指标。各剂量组乳双歧杆菌XLTG11可以拮抗CTX对小鼠胸腺的损伤，胸腺指数分别比模型组提高37.37%、43.43%、56.56%和84.84%(p<0.05)；增加小鼠足跖肿胀程度，足跖厚度分别比模型组提高38.24%、50.00%、55.89%和94.12%(p<0.05)；提高小肠绒毛高度，增加杯状细胞数目（p<0.05），其中1×10~9CFU剂量组小肠绒毛高度提高20.82%(p<0.01)，杯状细胞数目提高51.23%(p<0.01)；升高血清免疫球蛋白和细胞因子水平（p<0.05），以IgA、IL-2和TNF-α水平升高最为显著，1×10~9CFU剂量组IgA水平升EPZ-6438体内高20.03%(p<trends in oncology pharmacy practice0.001),IL-2水平升高35.94%(p<0.001),TNF-α水平升高14.50%(p<0.05)。乳双歧杆菌XLTG11具有增强小鼠免疫功能作用，且呈剂量依赖性。该研究为益生菌保健食品开发和使用提供理论依据。

目的 研究右美托咪定对缺氧/复氧(H/R)条件下心肌细胞PTEN诱导激酶1(PINK1)/E3泛素连接酶(Parkin)通路介导的线粒体自噬的影响，以明确右美托咪定GDC-0973分子量保护心肌细胞的相关作用机制。方法 体外培养H9C2细胞，将细胞分为空白对照组、H/R组、Adezmapimod采购右美托咪定低剂量组(0.1μmol/L右美托咪定+H/R)、右美托咪定中剂量组(1.0μmol/L右美托咪定+H/R)、右美托咪定高剂量组(10.0μmol/L右美托咪定+H/R)。采用3-2(4,5-二甲基噻唑-2)-2-四甲基偶氮噻唑蓝(MTT)法检测各组H9C2细胞增殖能力；检测超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量、活性氧簇(ROS)水平；透射电镜下观察线粒体自噬情况；JC-1法检测线粒体膜电位(MMP);免疫印迹法检测自噬相关蛋白微管相关蛋白轻链3(LC3)、家蚕隔离体蛋白1(p62)、PINK1/Parkin通路相关蛋白表达情况。结果 与空白对照组比较，H/R组H9C2细胞增殖抑制率、自噬小体数量、MDA含量、ROS水平、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值及PINK1、Parkin蛋白表达水平明显升高(P<0.05),MMP水平、SOD活性及p62蛋白表达水平明显降低Selective media(P<0.05);与H/R组比较，右美托咪定低、中、高剂量组H9C2细胞增殖抑制率、自噬小体体数量、MDA含量、ROS水平、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值及PINK1、Parkin蛋白表达水平明显降低(P<0.05),MMP水平、SOD活性及p62蛋白表达水平明显升高(P<0.05)。结论 右美托咪定可能通过抑制H/R条件下PINK1/Parkin信号通路介导的线粒体自噬，保护H9C2细胞免受氧化应激损伤。

目的 探讨在他汀类药物治疗基础上加用PCSK9抑制剂对低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平和冠状动脉钙化的影响。方法 该研究为单中心非随机对照研究，选取2020年9月至2021年3月于北京安贞医院行冠状动脉CT血管造影(CTA)Problematic social media use且selleckchem Belumosudil至少存在1支血管狭窄大于50%的冠心病患者。应用强化他汀类或最大可耐受剂量他汀类药物治疗SCH727965核磁后LDL-C水平仍然>1 g/L的冠心病患者，在原有他汀类治疗的基础上加用PCSK9抑制剂。在12个月后应用冠脉CTA评价冠状动脉钙化积分变化情况。结果 入选51例患者(他汀类治疗组为28例，阿利西尤单抗组为23例)。基线时，2组患者之间胆固醇、三酰甘油及C反应蛋白(CRP)水平差异无统计学意义。随访12个月时，2组患者LDL-C水平均较基线时显著降低(P<0.001),但PCSK9抑制剂组患者LDL-C降低的幅度显著大于他汀类治疗组[(-1.69±0.52)mmol/L比(-0.92±0.60)mmol/L,P<0.001]。且脂蛋白(a)较基线的变化也显著高于他汀类治疗组[-0.6(-2.3,0.6)比-3.1(-18.0,-1.9),P=0.001]。而他汀类治疗组患者在钙化积分增加程度显著高于PCSK9抑制剂组[10.6(6.3 23.3)比2.9(-6.7 8.3),P<0.001]。结论 在他汀类治疗基础上加用PCSK9抑制剂治疗不但能进一步降低LDL-C水平，同时能够改善冠状动脉钙化进展。

2019年底,新型冠状病毒SARS-CoV-2导致的新冠肺炎大流行对世界人口产生了严重的威胁.目前一些有效的疫苗已被批准并广泛使用,但考虑到冠状病毒的高突变性,这一干预措施的长期有效性和安全性存在争议.此外一些抗病毒药物显示出较好的效果,但其安全性与普适性暂未得到更多的数据支持.冠状病毒主蛋白酶(3CL~(pro))是冠状病毒家族中一种特殊的半胱氨酸蛋白酶,负责处理病毒多蛋白产生成熟的非结构蛋白,在冠状病毒生命周期中起重要作用,而且具有高度保守性,因此其是一个重要的药CDK抑制剂物靶点.结构研究为这种蛋白酶的功能和合理抑制剂设计的结构基础提供了有价值的见解.综述了SARS-CoV-23CL~(pro)的结构和迄今为止针对3CL~(pro)的亮点抑制剂的研究进展,并详细介绍infected pancreatic necrosis了抑制剂与3CL~(pro)的结合方式和构效关系.此外,还Entinostat临床试验广泛研究了这些抑制剂的抗病毒活性、ADMET和动物试验.

目的：探讨血清血管内皮细胞生长因子(VEGF)、可溶性胸苷激酶-1(TK-1)和T淋巴细胞亚群与乙型肝炎病毒(HBV)相关性肝病的发生和进展的关系。方法：选择HBV相关性肝病病人188例，其中单纯乙型肝炎(乙肝)52例，肝纤维化40例，肝硬化56例，肝癌40例。另选择30名健康体检者为对照组。采用PCR法检测HBV-DNA负荷量，常规生化法检测肝功能指标丙氨酸氨基转移酶(AEntinostat供应商LT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平，ELISA法检测VEGF和TK-1水平，流式细胞术检测T淋巴细胞亚群CD3~+、CD4~+、CD8~+百分比和CD4~+/CD8~+。结果：单纯乙肝组、肝纤维化组、肝硬化组、肝癌组的HBV-DNA负荷量及ALT、AST水平差异均无统计学意义(P>0.05)。肝癌组、genetic rewiring肝硬化组、肝纤维化组、单纯乙肝组、对照组VEGF和TK-1、CD4~+/CD8~+水平逐渐降低；各组CD3~+、CD4~+和CD8~+水平差异均无统计学意义(P>0.05)。HBV相关性肝病病人血清中VEGF与TK-1呈明显正相关关系(r=0.745,P<0.01),VEGF与CD4~+/CD8~+呈明显负相关关系(r=-0.217,P<0.01),TK-1与CD4~+/CD8~+呈明显负相关关系(r=-0.208,Pselleck化学<0.01)。结论：HBV相关性肝病病人血清中VEGF、TK-1和CD4~+/CD8~+水平与疾病的发生和进展相关，VEGF和TK-1表达升高、CD4~+/CD8~+下降可能参与了乙肝、肝纤维化、肝硬化和肝癌的发生和进展。

目的 对比分析应用创面负压治疗（negative pressure wound therapy, NPWT）联RAD001合灌洗系统治疗Wagner 3～5级糖尿病足合并感染的临床效果。方法 回顾biosourced materials分析2016年1月–2020年1月，我GSK J4使用方法科收治的100例Wagner分级为3～5级糖尿病足伴感染患者的临床资料，按照治疗方式分为联合治疗组（NPWT联合灌洗系统）和单一治疗组（仅使用NPWT）。观察患者创面感染细菌类型、创面细菌培养转阴的时间、血中炎症指标的情况（包括白细胞计数和C反应蛋白）。收集住院期间首次手术术前等待时间、住院期间手术次数、住院时间、NPWT使用时间、创面愈合时间，以及出院后患者在院外抗生素使用时间、最终创面愈合比率、创面最终愈合时间以及创面远期并发症（包括伤口裂开、新溃疡产生、感染复发、再入院、再手术，截肢）。结果 两组病例在年龄、性别、病程、损伤侧别、病损大小、合并疾病方面差异无统计学意义，同样在创面细菌种属及比率方面差异亦无统计学意义。但在创面细菌培养转阴时间方面，联合治疗组优于单一治疗组（P<0.05）。在血中炎症指标中，除了联合组的C反应蛋白在术后一周时间点较单一组下降更明显外（P<0.05），余指标中两组无明显差异。尽管在住院期间手术次数、住院时间、NPWT使用时间、创面闭合时间方面，联合治疗组的指标均低于单一治疗组（P<0.05），但在远期创面并发症方面，两组患者差异无统计学意义。结论 采用NPWT联合灌洗系统治疗Wagner3～5级糖尿病足合并感染，可以有效早期控制创面感染，减少创面细菌培养转阴的时间。同时刺激创面肉芽生长，早期有效覆盖创面。