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系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus, SLE)是一种临床上不同类型的多系统综合征，其病因被认为是潜在的遗传易感因素和环境之间的复杂、多因素的相互作用，导致体内存在大量针对异常细胞核碎片的自身抗体，沉积在各种组织，引起全身多脏器病变，发作与缓解的反复为主要临床特点，如不及时对症治疗，会造成患者脏器的不可逆损害，最终死亡。目前临床针https://www.selleck.cn/products/ly2157299.html对SLE的治STING抑制剂疗主要基于医生的经验，多属于非特异性的，如糖皮质激素类、抗疟药、免疫抑制剂等药物，临床治疗效果欠佳，无immunoregulatory factor法根治。SLE作为最近几年自身免疫性疾病中的重要分支，也是新药开发的热点领域之一，靶向B细胞、T-B细胞相互作用、浆细胞样树突状细胞、干扰素、核酸等多种疗法和新药也在进入临床研究的不同阶段，期望为SLE的控制和治疗带来新的希望。

目的 分析孕妇ABO/RhD血型和不规则抗体检测结果，为临床用血安全及新生儿溶血症的防治提供参考。方法 选取就诊产检的875例孕妇(妊娠组)及同期非妊娠健康S63845作用体检妇女875例(对照组),微柱凝胶抗人球蛋白法检测ABO/RhD血型和不规则抗体及试管法检测抗体特异性、Ig类型、37℃温度下反应性并分析结果。结果 妊娠组ABO血型中A型、B型、O型及AB型分别为26.63%、28.34%、28.23%、16.80%,对照组分别为27.66%、27.43%、29.26%、15.66%,妊娠组RhD血型阳性者占98.86%,对照组为98.17%,两组ABO和RhD血型分布状况比较差异无统计学意义(获悉更多P>0.05)。妊娠组孕妇中不规则抗体阳性者占1.37%,其中有既往妊娠史者9例、有输血史者1例；对照组妇女中不规则抗体阳性者占0.23%,其中有既往妊娠史者1例、有输血史者0例；妊娠组不规则抗体阳性率及有输血史(或妊娠史)的不规则抗体阳性率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。妊娠组孕妇既往妊娠次数0次、1次、2次、≥3次者不规则抗体阳性检出率分别为0.64%、1.28%、2.44%、6.25%,差异有统计学意义(P<0.05)。妊娠组孕妇不规则抗体阳性者Rh血型系统、MNS血型系统、Lewis血型系统分别占83.33%、8.33%、8.33%,抗体的特异性鉴定抗E、抗cE、抗D、抗C、抗Ce、抗M、抗Lea均有检出，阳性率分别为25.00%、16.67%、16.67%、16.67%、8.33%、8.33%、8.33%,其余抗体未检出，抗体plant microbiome效价区间1∶8～1∶512,Ig类型鉴定中IgG占到83.33%,IgG+IgM、IgM各占8.33%,37℃温度下反应性区间为1+～3+。结论 妊娠孕妇不规则抗体阳性率高于正常非妊娠妇女，妊娠次数增加是不规则抗体产生的主要原因之一，应重视对孕妇进行不规则抗体的筛查，以预防新生儿溶血症及保障输血安全。

目的：探究射干麻黄汤对卵清蛋白（OVA）诱导的哮喘大鼠气道炎症的防治作用及机制。方法：将105只SPF雄性SD大鼠，随机分为正常组、模型组、地塞米松组、桂龙咳喘宁组、射干麻黄汤高、中、低剂量组，每组15只。以卵清蛋白联合氢氧化铝复制大鼠哮喘模型，造模21d后，正常组、模型组每天给予等体积的生理盐水灌服，地塞米松组按0.405mg/（kg·d）灌胃给药，桂龙咳喘宁按0.405g/（kg·d）灌胃给药，射干麻黄汤高、中、低剂量组按12.96、6.48、3.24g/（kg·d）灌胃给药。灌胃4周后，在末次OVA激发后2h内解剖大鼠并取出肺组织、支气管肺泡灌洗液(BALF)。苏木素-伊红（HE）染色观察肺组织的形态学变化及炎症细胞浸润；酶联免疫吸附剂测定（ELISA）法测量BALF中白细胞dysplastic dependent pathology介素(IL)-4、IL-5和肿瘤坏死Fer-1 molecular weight因子（TNF）-α的含量以及OVA特异性免疫球蛋白E (IgE)的浓度；蛋白免疫印迹法（Western blot）检测大鼠肺组织中沉默信息调节因子1（SIRT1）、核因子kappa B（NF-κB）p65和的蛋白表达水平；反转录聚合酶链反应（RT-qPCR）检测SIRT1、NF-κB p65mRNA的表达水平。结果：HE染色发现各治疗组支气管壁损伤明显改善，炎性细胞浸润减少；ELISA结果显示，与正常组比较，模型组的各项炎性因子IgE、IL-4、IL-5和TNF-α均显著升高（P﹤0.01）；与模型组比较，各治疗组（射干麻黄汤组、地塞米松组、桂龙咳喘宁组）Belnacasan价格的IgE、IL-4、IL-5和TNF-α均明显降低（P﹤0.01）；RT-qPCR结果显示，与正常组比较，模型组的SIRT1mRNA相对表达水平显著下降（P﹤0.01），而NF-κB p65mRNA相对表达则显著升高（P﹤0.01）；与模型组比较，各治疗组的SIRT1mRNA均显著升高（P﹤0.01），而治疗组的NF-κB p65mRNA均显著下降（P﹤0.01）；Western blot结果显示，与正常组比较，模型组的SIRT1相对表达水平显著下降（P﹤0.01），而NF-κB p65相对表达则显著升高（P﹤0.01）；与模型组相比，各治疗组的SIRT1均显著升高（P﹤0.01），而NF-κB p65均显著下降（P﹤0.01）。结论：射干麻黄汤通过调节SIRT1- NF-κB信号通路改善OVA诱导的支气管哮喘大鼠气道炎症性损伤。

目的 回顾调查经爱康国宾西直门分院健康体检检出的病例特点，探讨爱康国宾体检分院健康体检对于癌症筛查和早期发现的效果，着重评价其中肠癌、前列腺癌和乳腺癌的效果。方法 2019年爱康国宾西直门分院共完成体检158807人次，回顾其中23821名阳性随访病例，在Access2007中通过其基本信息与北京市肿瘤医院（原肿瘤研究所）管理的肿瘤登记系统进行链接，获得确诊癌症病例情况，应用SPSS 21.0进行数据分析癌症检出率、检出顺位、年龄分布、性别分布与上一年度比例等指标和北京市人群同瘤别发病率比较，年龄分布以10岁为一个年龄组分段计算检出率。结果 年龄分布显示，20～29、30～39岁年龄段体检例数较多，60～69岁年龄段检出率最高；性别分布显示，女性检出率高于男性，差异有统计学意义（P=0.006）；本院2019年癌症检出率前十位为甲状腺癌、乳腺癌、肺癌、宫颈癌、肾癌、肝癌、前列selleck HPLC腺癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌，与2018年检出率比较差异无统计学意义；与2017年北京市发布的2016年度男性肿瘤发病率比较，我院2019年男性肺癌、肝癌、结直肠癌、膀胱癌、胃癌的检出率降低，差异有统计学意义，与20Medical service17年北京市发布的2016年度女性肿瘤发病率比较，我院2019年女性肺癌、子宫体癌、卵巢癌的检出率降低，差异有统计学意义。结论 建议在体检项目中增加便隐血检selleck测，提高便隐血检测和肛门指检的参与率，以提高体检人群对肠癌筛查手段的知晓率和肠癌、前列腺癌的检出率，健康体检对乳腺癌的早期发现是有效的。

目的 探索男性乳腺癌患者皮肤及胸肌受累的预后价值。方法 回顾性分析2008年9月至2020年4月期间四川大学华西医院收治的79例男性乳腺癌患者的病例资料及随访信息，分析其临床病理特征及皮肤及胸肌受MLN4924化学结构累的预后价值。结果 79例男性乳腺癌患者初诊时皮肤/胸肌受累23例（29.1%）。所有患者均获访，中位随访时间为63.3个月（1.0～204.5个月），随访期间发生局部复发的患者共8例（10.1%），远处转移19例（24Neurally mediated hypotension.7%,19/77），死亡4例（5.1%）。多因素Cox比例风险回归结果表明，在控制年龄、BMI、T分期、N分期、HR状态、Ki-67表达、术后放疗和化疗因素，皮肤/胸肌受累是患者无病生存的危险因素[RR=4.48,95%CI(1.08,18.52),P=0.038]。MK-4827临床试验结论 初诊时皮肤/胸肌受累是预测男性乳腺癌患者不良预后的重要因素。然而，受限于回顾性研究的局限性及样本量大小，还需要更多高质量研究论证这一发现。

目的：研究瑞芬太尼联合右美托咪定在乳腺癌根治术患者手术过程中的镇痛效果，以及围手术期对患者外周血T淋巴细胞亚群的影响。方法：收集2018年到2020年进行根治术手术的68例乳腺癌患者作为研究对象，随机数表法分为对照组和研究组，各34例。对照组给予瑞芬太尼进行麻醉诱导的维持，研究组患者给予瑞芬太尼和右美托咪定进行麻醉诱导和维持。比Cobimetinib供应商较两组患者麻醉时间、手术时间、手术出血量，术后苏醒时间、拔管时间以及不良反应发生率，并比较两组患者手术后2 h、8 h和24 h VAS和Ramsay评分以及麻醉诱导前、术中1 hgenetic factor和术后24 h外周血T淋巴细胞亚群变化。结果：两组患者年龄、麻醉时间、手术时间、手术出www.selleck.cn/products/MK-1775血量以及手术后2 h、8 h和24 h VAS和Ramsay评分无显著差异（P>0.05）；研究组患者术后苏醒时间、拔管时间以及不良反应发生率均显著低于对照组患者（P<0.05）。麻醉诱导前，两组患者外周血CD3~+、CD4~+、CD8~+及CD4~+/CD8~+T淋巴细胞比例无显著差异（P>0.05）；手术中1 h和术后24 h，研究组患者外周血CD3~+、CD4~+以及CD4~+/CD8~+细胞比例均高于对照组患者，而外周血CD8~+细胞比例低于对照组患者，差异均显著具体统计学意义（P<0.05）。结论：乳腺癌根治术患者使用瑞芬太尼联合右美托咪定进行麻醉诱导和维持不会影响患者镇痛效果，但可以降低患者术后不良反应发生率，并影响患者围术期T淋巴细胞免疫功能。

目的 探讨乙型肝炎病毒(HBV)肝硬化相关早期肝癌肝切除术后医院感染危险因素及血清中Notch受体/配体蛋白含量变化。方法 选择2016年1月-2021年1月郑州大学附属洛阳中心医院收治的HBV肝硬化相关早期肝癌行肝切除术患者92例为研究对象，依据其是否发生术后医院感染分为感染组21例和非感染组71例。单因素及多因素Logistic回归分acute infection析术后医院感染危险因素，绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析血清Notch2、Notch4和Jagged1水平评估术后医院感染selleck HPLC的诊断价值。结果 感染组患者血清Notch2、Notch4和Jagged1水平均高于非感染组(P<0.05);多因素Logistics回归分析结果显示年龄、引流管留置时间、Notch2、Notch4和Jagged1水平是HBV肝硬化相关早期肝癌肝切除术后医院感染的PS-341 NMR独立危险因素(P<0.05); ROC分析结果显示，血清Notch2、Notch4和Jagged1水平诊断术后医院感染的曲线下面积分别为0.854、0.746、0.705。结论 年龄、引流管留置时间、Notch2、Notch4和Jagged1水平是HBV肝硬化相关早期肝癌肝切除术后医院感染的独立危险因素，Notch通路参与了患者的医院感染的进程。

目的:建立抗CD79b单抗及抗CD79b单抗-vc-MMAE的表面等离子共振(surface plasmon resonance, SPR)法和酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)法评价其结合活性。方法:采用SPR法，使用Protein A芯片，测定抗CD79b单抗及抗CD79b单抗-vc-MMAE与其靶点CD79b蛋白之间的动力学常数包括结合常数(K_a)和解离常数(K_d)、亲和力常数(K_D)、半最大效应浓度(half maximal effective concentration, EC_(50))及相对效价；采用经典ELISA法测定抗CD79b单抗及抗CD79b单抗-vc-MMAE与CD79b的EC_(50)及相对效价。结果:经3次实验测定，抗CD79b单抗与CD79b的K_a为(2.61±0.14)×10~6 L·mol~(-1)·s~(-1),K_d为(1.87±0.12)×10~(-2)Trichostatin A s~(-1),K_D为(7.17±0.30)×10~(-9) mol·L~(-1),RSD均<10%;抗CD79b单抗-vc-MMAE与CD79b的K_a为(2.99±0.26)×10~6 L·molDibutyryl-cAMP分子量~(-1)·s~(-1),K_d为(1.46±0.04)×10~(-2) s~(-1),K_D为(4.88±0.31)×10~(-9) mol·L~(-1),RSD均<10%。经3次实验测定，SPR法测得抗CD79b单抗与CD79b的EC_(50)为(78.68±6.35)ng·mL~(-1),相对效价为(84.62±6.63)%,RSD均<10%;测得Cognitive remediation抗CD79b单抗-vc-MMAE与CD79b的EC_(50)为(35.93±0.75) ng·mL~(-1),相对效价为(84.74±1.76)%,RSD均<5%。经3次实验测定，ELISA法测得抗CD79b单抗与CD79b的EC_(50)为(22.66±0.41) ng·mL~(-1),相对效价为(95.70±1.74)%,RSD均<5%;测得抗CD79b单抗-vc-MMAE与CD79b的EC_(50)为(69.19±1.71) ng·mL~(-1),相对效价为(97.64±2.39)%,RSD均<5%,SPR和ELISA 2种方法结果基本一致。结论:建立了抗CD79b单抗及抗CD79b单抗-vc-MMAE的SPR法，并对靶点结合的动力学、亲和力进行评价，与ELISA方法在EC_(50)及相对效价方面进行了对比，为该类抗体偶联药物的研发提供参考。

弹性蛋白是人体内一种重要的结构蛋白,广泛存在于血管、肺、韧带、皮肤等结缔组织中。它有着维持组织形态,赋予组织伸缩形变的功能。弹性蛋白作为医用材料的理想原料,具有良好的生物相容性。利用基因重组制备的弹性蛋白,具有序列可控、成本低廉、可大规模生产及免疫原性低等优势,是目前弹性蛋白最佳的获取方式。因此,如何在原核生物重组体系内高效表达和纯化弹性蛋白,并制备高力学强度、高生物活性的弹性蛋白医用材料,是组织工程领域的热点问题。本论文旨在设计和开发一种高效的弹性蛋白表达体系,解决现有重组弹性蛋白体系序列单一、仿生度较差等问题;在此基础上,以高活性重组弹性蛋白为原料,制备机械强度高、生物相容性好的弹性蛋白凝胶,为皮肤修复敷料、人工皮肤等医用材料的研发提供新的应用策略,主要内容如下:1.以人源全长弹性蛋白作为序列设计的主要参考来源,选取其中的关键结构域,构建重组人源弹性蛋白序列RE(RecombinanMCC950化学结构t Elastin);同时在RE序列N端引入Sc12折叠结构域(V-foldon),构建重组融合弹性蛋白RFE(Recombinant Fusion Elastin)。利用重组大肠杆菌BL21体系进行高效表达,再通过镍离子亲和色谱法进一步纯化,制备高纯度的重组人源弹性蛋白与重组融合弹性蛋白。2.天然弹性蛋白具有可逆相变的特征性质。可逆相变实验表明,重组人源弹性蛋白RE具有与天然弹性蛋白相近的温敏聚集行为。圆二色谱实验结果表明重组人源弹性蛋白RE具有天然弹性蛋白的二级结构。在此基础上,使用四羟甲基氯化磷(THSAHA半抑制浓度PC)对重组人源弹性蛋白RE进行交联改性,制备出性质稳定、力学性能优异的弹性蛋白凝胶材料。该凝胶材料微观尺度上具有规整、均一的三维网孔状结构;材料具有良好的生物活性,能够支持细胞在材料表面存活并增殖。在Colorimetric and fluorescent biosensor动物实验中,该凝胶无免疫排斥反应,有效的减轻了创面的炎症,促进了小鼠受损皮肤的愈合再生过程,在皮肤医学等领域具有较高的临床应用价值。3.重组融合弹性蛋白RFE同样具有可逆相变的温敏聚集特性,同时V-foldon结构域明显增加了弹性蛋白二级结构的有序性,并调控弹性蛋白的相变聚集过程,使其呈现三聚体的聚集过渡态,进而使得重组蛋白的相变温度降低,更接近于天然弹性蛋白的性质。此外,相较于人源弹性蛋白RE,重组融合弹性蛋白RFE具有更高的蛋白表达量,相近的生物活性与交联能力,所形成的凝胶材料作用于小鼠皮肤紫外损伤模型,也具有良好的修复效果。

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)是人体内最大的膜蛋白受体超家族,介导着非常多且重要的生理功能,也是最重要的药物研发靶标。目前经FDA批准上市的药物中,超过35%的药物靶向GPCRs,其中A类GPCRs是最受欢迎的药物靶标。但在靶向A类GPCRs的药物中,约75%的药物以胺能受体为靶点,使得该靶点的药物研发处于过饱和状态,另外仅有10%左右的药物以肽类受体为靶点,为了进一步扩大新药市场,新靶点的确认和开发迫在眉睫。因此,我们选择A类GPCRs中Canagliflozin的两种肽类受体,识别环状多肽的生长抑素受体SSTR4和识别线性多肽的神经调节肽受体NMU2进行结构生物学研究,旨在阐明不同种肽类受体的配体识别和选择性机制,为该类受体的靶点开发和药物研究提供结构信息。生长抑素受体4(somatostatin receptors 4,SSTR4)属于SSTRs中的一员,与SSTRs家族中的其它成员相比,SSTR4特异性地分布于中枢神经系统的下丘脑、大脑皮层和纹状体等,参与调控学习、记忆功能、疼痛和炎症相关通路,成为开发非阿片类镇痛/抗炎药物的新靶点。目前已有靶向SSTRs的药物上市,但所有的药物分子对SSTR4的亲和力S63845研究购买特别低。因此本课题以SSTR4为主要研究对象,对SSTR4与不同种类的配体和下游效应蛋白的复合物展开研究。利用昆虫细胞表达系统进行表达载体筛选、G蛋白种类筛选、纯化步骤和纯化条件筛选以及相关抗体测试,得到了满足单颗粒冷冻电镜(cryo-electronic microscopy,cryo-EM)实验需求的复合物样品。通过对冷冻电镜的制样条件进行筛选,冷冻电镜数据收集与处理,最终得到了分别率分别为2.9(?)和2.8(?)的内源性多肽激动剂SST-14和小分子选择性激动剂J-2156与SSTR4–G_(i1)复合物的结构模型。我们通过与实验室同期解析的SST-14与SSTR2–G_(i1)复合物的结构比较,阐述了多肽环状激动剂SST-14在结合不同受体亚型时保守的和特异性的配体识别机制。SST-14的关键药理学中心在SSTR2和SSTR4中采取了相似的结合构象并具有相似的相互作用模式,但在关键药理学中心之外的氨基酸与受体的相互作用模式存在巨大差异。该差异由SSTR2和SSTR4的序列和结构特异性导致,SSImmune changesT-14的灵活构象使其能够对不同的受体保有同等的高亲和力。由于根据SST-14改造而来的药物分子构象受到限制,使其只能选择性地结合一种或几种受体,从而导致了配体选择性。SSTR4与小分子激动剂J-2156的结构显示在SSTR4中存在一个特异性的亚结合口袋,靶向该亚结合口袋进行新型的药物设计则有望提高配体对SSTR4的识别和选择性。神经调节肽U受体2(neuromedin U receptor 2,NMU2)属于A类GPCRs神经肽类受体中的一员,与同家族受体NMU1广泛表达于外周组织中不同的是,NMU2偏向于在人体大脑内的特定区域表达,特别是下丘脑,延髓和垂体等。有研究表明NMU2的激活可以显著抑制小鼠的进食行为并降低小鼠体重,而抑制NMU2的功能则会使小鼠体重增加,因此NMU2作为新的治疗肥胖的靶点得到广泛关注。但由于NMU2相关配体研究比较滞后,阻碍了NMU2进一步的功能研究和药物发现。因此我们以NMU2为主要研究对象,对NMU2的表达载体进行了大量筛选和优化,对已有的NMU2的配体进行了测试,并对NMU2与选择性拮抗剂EX9657和R-PSOP进行多次大量结晶实验,但并未得到复合物晶体。后续我们利用已解析的Nm U-25和NMU2–G_(i1)复合物的结构模型对选择性拮抗剂R-PSOP进行分子对接试验。分子对接实验结果表明,R-PSOP位于NMU2配体结合口袋的最底部,与NMU2形成关键的极性和疏水相互作用,除此之外,R-PSOP与NMU2的第三根和第四根跨膜螺旋之间形成的疏水口袋也有紧密的疏水相互作用。我们利用磷酸肌醇累积实验对R-PSOP的结合模式进行功能验证发现,该疏水口袋是决定R-PSOP受体选择性的关键所在。这些结构信息揭示了R-PSOP的受体选择性机制,同时为设计靶向NMU2的选择性配体提供了新的思路。SSTR4和NMU2与内源性配体和选择性配体的结构模型进一步增加了我们对肽类受体的配体识别机制和选择性机制的认识,为以结构为基础的药物设计提供了可靠的结构模型,进一步促进靶向肽类受体的药物研发。