Jak信号通路

背景:抑郁症(Depression)以社交回避、快感缺乏、兴趣缺失、绝望和长期情绪低落为主要特征,并伴有植物神经功能紊乱的综合征。抑郁症发病机制复杂,与神经递质缺乏、炎症及神经营养因子失衡相关。其中脑源性神经营养因子(Brain derived neurotrophic factor,BDNF)与抑郁症的发生发展密切相关。BDNF可与酪氨酸激酶B(Tyrosine Kinase receptor B,Trk B)结合促进Trk B磷酸化并激活c AMP反应元件结合蛋白进一步增加BDNF水平,增加突触可塑性及神经发生调控抑郁样行为。瘦素(Leptin)经循环系统穿越血脑屏障激活Leptin受体(Leptin recptor,Lep Rb)发挥作用。临床研究显示,血清内Leptin水平与抑郁症状的严重程度呈负相关,且不同性别血清内Leptin水平也存在差异。在雄性啮齿类动物中,Leptin有较好的抗抑郁样作用。但雌性啮齿类动物存在雌激素水平及动情周期波动,发病机制更为复杂,其具体作用机制仍需进一步研究。综上,本研究基于卵巢摘除(Ovariectomy,OVX)抑郁小鼠模型及雌性慢性束缚应激(Chronic restraint stress,CRS)抑郁小鼠模型,进行Leptin在雌性小鼠抑郁样行为中的作用研究,并探讨Leptin能否通过调控BDNF的表达改善抑郁及其相关机制media reporting。目的:验证OVX及CRS抑郁造模方法在雌性小鼠中的应用,考察Leptin对OVX及CRS雌性抑郁小鼠的影响;在转录层面筛选Leptin对雌性小鼠抑郁样行为作用的可能机制;基于神经营养因子假说阐明Leptin能否通过调控BDNF的表达影响OVX及CRS小鼠抑郁样行为及其相关机制。方法:选取6-8周龄C57BL/6J雌性小鼠。通过手术摘除小鼠双侧卵巢建立围绝经期抑郁模型小鼠;通过将小鼠束缚于50ml离心管14天,每天6小时,建立CRS抑郁模型小鼠。依据分组,腹腔注射给予不同剂量的Leptin,或生理盐水作为相应对照。通过蔗糖偏好实验、旷场实验、悬尾实验和强迫游泳实验考察两种抑郁模型小鼠的抑郁样行为变化;通过酶联免疫吸附实验分别考察OVX及CRS对雌性小鼠血清内皮质酮水平的影响;通过免疫组织化学染色的方法,考察给药后小鼠内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex,m PFC)和海马(hippocampus,HP)内不同亚区中c-Fos表达量变化。建立OVX及CRS雌性小鼠抑郁模型,通过高通量测序的方法对小鼠海马内RNA-seq进行生物信息学分析,比较雌性抑郁模型小鼠与Leptin给药的雌性抑郁模型小鼠的不同基因表达特征,并进行GO基因功能富集分析和KEGG通路富集分析。建立OVX及CRS雌性小鼠抑郁模型,运用双重免疫荧光染色考察BDNF与Lep Rb在情绪相关脑区是否存在共定位,以及Leptin给药对BDNF与Lep Rb共表达的影响;通过RT-PCR考察情绪相关脑区Bdnf m RNA变化。通过免疫印迹实验考察BDNF、p Trk B/Trk B及Leptin通路蛋白表达变化。通过脑立体定位技术靶向HP齿状回注射AKT阻断剂,运用生物化学与分子生物学实验考察AKT阻断剂对雌性小鼠抑郁相关生化指标的影响。结果:1.绝望行为实验中两种模型小鼠不动时间延长,高剂量腹腔注射Leptin干预后两种模型小鼠不动时间缩短;考察两种模型m PFC及HP不同亚区内c-Fos的表达水平,模型组较假手术组/对照组相比c-Fos表达量降低,在OVX模型中,腹腔注射高剂量Leptin后,m PFC及HP内c-Fos表达量升高;在CRS模型(动情前期)中,m PFC区及HP的CA2、CA3及DG区c-Fos表达量升高。2.RNA-seq结果提示:OVX模型高剂量(5mg/kg)Leptin治疗与未治疗差异基因表达上调50个,下调84个;CRS模型高剂量(5mg/kg)Leptin治疗与未治疗差异表达基因上调27个,下调22个;上调基因主要显著富集树突棘形态和发生,而胰岛素信号通路是下调的明显富集通路。3.两种模型小鼠中,m PFC亚区(Cg1,Pr L,IL)及HP亚区(CA1,CA3及DG)中BDNF和Lep Rb存在共定位,模型组BDNF表达量降低,在OVX抑郁模型中,给予Leptin干预后Cg1,IL,CA1,CA3及DG区中BDNF表达量升高;在CRS雌性小鼠抑郁模型中,Cg1,CA3及DG亚区BDNF表达量升高。考察Bdnf m RNA表达,给予Leptin干预后两种模型小鼠海马区Bdnf m RNA表达升高。免疫印迹实验考察BDNF蛋白及下游通路蛋白水平,OVX抑郁模型中,高剂量Leptin腹腔注射后m PFC区的BDNF蛋白水平升高;中、高剂量的Leptin腹腔注射后HP中BDNF蛋白水平升高。在CRS抑郁模型中,给予高剂量Leptin腹腔注射后m PFC区的BDNF蛋白表达水平升高,动情前期腹腔注射中、高剂量Leptin后,HP区BDNF表达升高,磷酸化Trk B比值升高;动情后期腹腔注射高剂量Leptin后,BDNF和磷酸化Trk B比值表达升高。Leptin与Lep Rb结合可激活三条信号通路,给予高剂量的Leptin治疗后,HP内AKT磷酸化水平明显升高,表明HP内Leptin对小鼠抑郁样行为的改善作用可能是通过AKT信号通路介导的。脑立体定位技术靶向DG区给予AKT阻断剂微量注射,考察BDNF蛋白及下游通路蛋白水平。Leptin组小鼠Bdnf m RNA表达水平、BDNF及下游通路蛋白表达水平上升;AKT抑制剂+Leptin组小鼠Bdnf m RNARepSox分子式表达水平、BDNF及下游通路蛋白表达水平无升高。结论:1、Leptin可以改善OVX或CRS诱导的雌性小鼠抑郁样行为,逆转CRS或OVX诱导的雌性小鼠m PFC(Cg1、Pr L和IL)和HP(CA2、CA3和DG)内cFos表达减少。2、Leptin对雌性小鼠抑郁样行为具有改善作用与Bdnf的表达及PI3K/AKT信号通路的激活有密切关系,Leptin/AKT/Trichostatin A MWBDNF信号通路激活是Leptin抗抑郁作用的关键机制。

【背景】重性抑郁症(majordepressivedisorder,MDD)是一种常见的重大精神疾病，MDD患者多伴有胃肠道症状，但很少有研究关注MDD患者胃肠道症状发生的机制。【目的】探索首发未治疗MDD患者肠道菌群的特征及其与炎症标志物和胃肠道症状的相关性，为MDD的治疗提供理论依据。【方法】募集符合入组和排除标准的91例首发未服药MDD患者和105名健康对照者(healthy controls, HCs)。采用16S rRNA基因测序技术和生物信息学分析评估粪便菌群组成。采用酶联免疫吸附试验(enzymelinkedimmunosorbentassay,ELISA)检测外周血高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)、白细胞介素-1β (interleukin-1β, IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)和肿瘤坏死因子-α(tumornecrosis factor-α, TNF-α)；采用胃肠症状评定量表(gastrointestinal symptom rating scale, GSRS)和汉密尔顿抑郁量表(Hamiltondepressselleckchem LXH254ionscale,HAMD)分别评估胃肠道症状和抑郁症状的严重程度。【结果】所有MDD患者都伴有胃肠道症状，食欲下降、早饱感、恶心呕吐的发生率均高于Colforsin分子式70%。与HCs相比，MDD患者外周血中hs-CRP水平明显升高(P<0.05)；两组受试者肠道菌群α多样性legacy antibiotics和β多样性存在明显差异(P<0.05)。在属水平上，MDD组中地嗜皮菌属、异斯卡多维亚菌属、双歧杆菌属、布洛特菌属、钩丝菌属、红长菌属、马赛菌属、嗜血杆菌属、CandidatusXiphinematobacter和Chthoniobacter的相对丰度较高，拟杆菌属、副拟杆菌属、SMB53、厌氧菌属、梭菌属、毛梭菌属、罗斯氏菌属、粪杆菌属、瘤胃球菌属、小杆菌属、考拉杆菌属和萨特氏菌属的相对丰度较低。相关性分析发现罗斯氏菌属、萨特氏菌属、副拟杆菌属的相对丰度与hs-CRP、HAMD-17总分、GSRS总分及GSRS部分条目呈负相关(P<0.05)。【结论】MDD患者外周血hs-CRP升高，紊乱的肠道菌群与hs-CRP、抑郁症状和胃肠道症状密切相关。

由于缺乏有效的靶向药物，顺铂（DDP）等一系列DNA损伤诱导selleck NMR剂一直是卵巢癌、睾丸癌等恶性肿瘤的重要临床治疗药物。然而，临床上出现的耐药性是限制该类药物应用的主要因素之一。药物增敏剂可以克服肿瘤细胞耐药性，从而增强化疗药物的抗肿瘤活性。在本研究确认细节中，我们旨在从上市药物中发现潜在的化疗药物增敏剂，并探索其潜在的作用机制。通过系统筛选，我们发现戒酒药物双硫仑（DSF）可以增强DDP的抗肿瘤活性。通过JC-1染色、碘化丙啶（PI）染色和蛋白质印迹等实验证实DSF和DDP的合用可协同促进肿瘤细胞发生凋亡。通过RNA测序结合基因富集分析（GSEA）以及免疫荧光等细胞生物学实验，我们发现DSF协同DDP抗肿瘤作用的潜在分子机制：DSF通过抑制范可尼贫血（FA）修复途径使肿瘤细胞更容易发生DNA损伤，因此可对包括铂类化疗药物在内的引起DNA损伤的药物产生增敏作用。我们的这项研究揭示了DSF在增强DDP抗肿瘤作用方面的潜在机制，为临床治疗中allergen immunotherapy的DDP耐药提供了一种潜在的安全有效的解决方案。

目的 探讨临床急救治疗应用于心肌梗死前心绞痛患者中的临床效果。方法 选取2020年9月—2021年9月在新疆生产建设兵团第十三师红星医接受治疗的120例心肌梗死前心绞痛患者的临床资料进行回顾性分析，根据患者治疗方案的不同进行分组。将60例接受常规治疗的患者纳入对照组，在对照组基础上接受急诊治疗的60例患者纳入观察组，分析两组临床疗效、治疗后恢复情况与并发症发生情况。结果 观察组总有效率较对照组高（96.67%vs 78.33%），差异有统计学意义（χ~2=9.219,P<0.05）。观察组心肌梗死消失时间、心电图恢复正常时间与住院时间均较对照组短，差异有统计学意义（t=6.790、5.000、6.264,P<0.05）。观察组并发selleck HPLC症总发生率较照组低（6.67%vs 21.6biomaterial systems7%），差异有统计学意义（χ~2=5.551,P<0.05ZD1839研究购买）。结论 予以心肌梗死前心绞痛患者临床急救治疗，可促进临床疗效的提高及心肌梗死症状、心电图指标的改善，可有效预防或减少并发症。

目的 探讨脑脊液乳酸脱氢酶（LDH）同工酶比值（LDH-1/LDH-2）在急性脑出血患者中的临床意义及诊疗价值。方selleck CP-690550法 选取2020年1—12月肇庆市高要区人民医院收治的100例急性脑出血患者作为观察组，另选取同期体检健康人员50例作为对照组。所有研究对象均进行脑脊液LDH检测，检测指标为LDH-1、LDH-2，并计算LDH-1/LDH-2值，对比不同分组及急性脑出血不同病情患者LDH-1、LDH-2以及LDH-1/LDH-2值的差异，分析其在急性脑出血患者中的检测意义及诊疗价值。结果 观察组患者LDH-1以及LDH-1/Lsuspension immunoassayDH-2水平均明显高于对照组，差异有统计学意义（BMS-354825化学结构P <0.05）；急性脑出血患者中，脑干出血患者LDH-1/LDH-2值明显高于其他部位出血，差异有统计学意义（P <0.05），且其他部位出血患者LDH-1/LDH-2值比较，差异无统计学意义（P> 0.05）；不同意识状态、不同出血量、是否破入脑室以及不同预后的急性脑出血患者LDH-1/LDH-2值比较，差异有统计学意义（P <0.05）。结论 急性脑出血患者LDH水平升高程度对脑出血病情严重程度的评估具有重要的提示作用，并且对判定近期预后情况具有一定的临床价值。

目的 探MK-1775 molecular weight讨骨科手术后便秘患者应用穴Paramedic care位贴敷结合腹部按GDC-0973供应商摩的护理效果。方法 纳入我院2020年1月—2022年1月收治的骨科手术后便秘患者60例为研究对象，按随机数字表法分2组，每组30例。对照组实施常规护理，研究组在此基础上实施穴位贴敷结合腹部按摩干预，比较两组的便秘改善情况、矢气次数、排便次数、术后距首次排便时间、每次排便时间、排便间隔时间。结果 研究组的便秘改善情况优良率为93.33%，高于对照组的70.00%，差异有统计学意义（P<0.05）。研究组48 h、72 h的矢气次数和排便次数均多于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。研究组术后距首次排便时间、每次排便时间和排便间隔时间均短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 将穴位贴敷与腹部按摩应用于骨科手术后便秘患者的护理干预中，能促进患者排便和排气，改善便秘情况。

目的 基于文献挖掘现代中医药处方治疗中风后失眠的组方用药规律。方法 检索中国知识资源总库（CNKI）、万方数Innate and adaptative immune据知识服务平台（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）自建库至2022年8月中医药治疗中风后失眠随机对照试验，建立中Tamoxifen浓度风后失眠内服方剂数据库，对纳入处方的中药使用情况进行用药频次频率分析、关联规则分析、系统聚类分析及复杂网络分析。结果 共纳入文献154篇，方剂BMN 673162首，涉及中药160味。单味中药使用以酸枣仁、茯苓、当归、川芎、甘草最为常见，药物性味分析发现药性以平、温居多，药味以甘、苦、辛味为主，归经以入心、肝经为主，补虚药和安神药是使用最多的药物类别。根据关联规则分析发现关联强度高的药对组合为50组，系统聚类分析可归为六大类。结论 现代医家治疗中风后失眠以补虚祛邪为基本原则。

强迫症(Obsessive Compulsive Disorder,OCD)是一种常见的精神障碍,该精神障碍是以强迫思维(Obsession)或强迫行为(Compulsions)为主要临床特征,并且伴随主观上反强迫的痛苦体验,即有意识的强迫与反强迫意识并存。目前强迫症在普通人群中的终身患病率1%～2%。但目前强迫症的病因病理机制尚未明确,临床实践中也缺乏客观的诊断指标及疗效指标。虽然大量研究者从心理社会、个性、遗传及神经-内分泌等多个领域,并采用多种方法对强迫症的发病机制进行了综合的探索研究,并形成了不同的假说,但这些假说尚不能对强迫症的发病机制作出全面客观的解释。强迫症的症状出现时存在耗时长并伴有难以抑制自己行为冲动的心理体验,因此患者的冲动性与对时间的感知也是衡量强迫症严重程度的指标。以往研究发现,强迫症的异常脑区与加工时间信息、冲动相关的脑区也存在部分重合。因此,可以推测强迫症患者可能在冲动功能及时间感知方面存在异常,且这两种异常可能存在相关性。同时,由于强迫症患者常常伴随焦虑、抑郁等情绪,而不良情绪也会影响个体的冲动抑制功能及时间感知。所以,本研究设置抑郁发作伴焦虑对照组及健康对照组,用以排除焦虑抑郁情绪对研究结果的影响。研究目的:探究强迫症患者的运动冲动、选择冲动以及时距知觉的特点,并探究Nirmatrelvir细胞培养强迫症患者运动冲动、选择冲动与时距知觉之间的关系。研究方法:通过在医院心理科进行招募的方式招募32名符合纳入标准的强迫症(Obsessive Compuls ive Disorder,OCD)患者。将其纳入强迫症组(OCD组),同时招募与OCD组被试在性别、年龄、受教育程度相匹配的32名抑郁发作伴焦虑(Depressions with Psyc hogenic Anxiety,Dw PA)患者,将其纳入抑郁发作伴焦虑组(Dw PA组)。同时通过网络招募的方式,招募32名健康被试,作为健康对照组(Healthy Control group,HC组)。首先收集三组被试的基本人口学资料,并填写强迫症状量表修订版、贝克焦虑量表第二版、贝克抑郁量表(第2版)、耶鲁-布朗强迫量表等心理学量表,接着完成运动冲动(Stroop色字任务)、选择冲动(延迟折扣任务范式)测试,在间隔时间大于三小时后完成时距知觉任务范式(时间二分任务)。采用方差分析、相关分析等统计方法分析三组心理行为学实验结果。研究结果:(1)在Stroop任务中,OCD组在色字不一致条件的正确率与反应时与Dw PA组及HC组存在差异;(2)在延迟折扣任务范式当中,OCD组的延迟折扣率k值与Dw PA组及HC组存在显著差异;(3)在时间二分任务范式中,相较Dw PA组与HC组,OCD组存在immune homeostasis高估2120ms及以内时距的倾向,且OCD组的时间二分点显著低于Dw PA组与HC组,而差别阈限、韦伯比率显著高于Dw PA组与HC组;(4)OCD组的Stroop任务正确率与时距知觉任务指标的二分点存在显著正相关,与差别阈限以及韦伯比率存在显著负相关;(5)OCD组的延迟折CX-5461扣率k与时间二分点存在显著负相关,与韦伯比率以及差值阈限存在显著正相关,且这种相关具有独特性;(6)OCD组的Y-BOCS量表得分与其Stroop反应时、延迟折扣率k值、差值阈限与韦伯比率存在显著正相关,而与Stroop正确率、时间二分点存在显著负相关。研究结论:(1)在Stroop任务当中,OCD组在色字不一致条件的正确率与反应时与Dw PA组及HC组相比表现更差,说明OCD患者的冲动控制功能受损;(2)在延迟折扣任务范式当中,OCD组的延迟折扣率k值与Dw PA组及HC组相比数值更高,说明OCD患者决策更冲动;(3)在运动冲动与选择冲动任务范式当中,由于OCD组与Dw PA组的表现具有显著差异,可以推断OCD冲动控制功能受损不仅是OCD患者伴随的抑郁焦虑情绪引起的;(4)OCD组在时距知觉任务中表现出对2120ms以内的时距刺激长度的高估,说明OCD患者出现时间感觉延长的表现,同时,OCD患者对于时间的敏感性降低,时间加工精度相对变差,这一系列感知异常也不是由于其抑郁焦虑情绪引起的;(4)OCD患者存在对于时距知觉的敏感性降低、对于时间加工精度变差的现象,与其选择冲动与运动冲动功能异常可能存在相关;(5)OCD患者的症状严重程度与其运动冲动、选择冲动以及时距知觉之间存在相关。综上所述,本研究系统探讨了OCD患者运动冲动、选择冲动以及时距知觉的特征以及各种特质之间的关系,验证了OCD患者在运动冲动、选择冲动以及时距知觉能力上存在异常表现的假设,且该异常的行为表现可能是由其自身的强迫症状所引起,并非是由于其焦虑抑郁情绪所导致,该研究结果不仅有利于探索OCD患者自身症状成因以及预后等,同时也为OCD的治疗提供新的考量角度,并为相应研究提供启示与参考。

目的 溃疡SAG性结肠炎（UC）以弥漫性直结肠黏膜炎症为病理特征，其发病机制尚未明确，临床治疗药物匮乏。有研究表明藿香正气散具有解痉镇痛、抗炎、调节胃肠动力等作用，尤其在消化内科被广泛应用。但藿香正气散对葡聚糖硫酸钠（DSS）所致UC是否具有保护作用尚未见报道。本文通过网络药理学结合实验验证探究藿香正气散对DSS所致UC的保护作用及相关机制。方法 speech and language pathology采用TCMSP和Genecards数据库筛选藿香正气散的主要活性成分和UC的疾病靶点；采用Cytoscape软件和String数据库构建药物-疾病-靶点网络；采用GO和KEGG对药物-疾病-靶点网络进行功能分析；采用HE染色法、ELISA考察藿香正气散对DSS所致UC的保护作用及机制。结果 网络药理学结果表明藿香正气散可能通过抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等促炎因子的产生，调控Toll样受体、TNF-α和T细胞受体等信号通路来改善UC。实验验证结果表明藿香正气散能够降低UC小鼠的DAI评分，降低血清中IL-17、TNF-α、IL-1β、IL-23、γ-干扰素（IFN-γ）的水平，降低结肠组织中维甲酸相关孤儿受体（RORγt）的含量。结论藿香正气散连续灌胃30 d对DSCHIR-99021抑制剂S所致UC有改善作用，其可能通过活性成分芹菜素、槲皮素等抑制促炎因子的产生及调控Th17/Treg的免疫平衡来改善UC。

目的:通过观察针刺手少阴心经腧穴治疗脑卒中后轻度认知障碍的临床疗效,为临床治疗脑卒中后轻度认知障碍提供新思路,以期提高患者认知水平、改善生活能力。方法:1.将符合纳入标准的68例脑卒中后轻度认知障碍患者随机分为治疗组和对照组,每组各34人。2.两组均进行卒中相关内科基础治疗、我科室特色卒中针刺治疗、相应药物治疗;对照组采用常规针刺法(百会、神庭、印堂、太溪、悬钟、四神聪),一日2次,每周连续治疗6天,休息1天,共治疗6周;治疗组在常规GDC-0068针刺法的基础上加手少阴心经腧穴(双侧神门穴、通里穴一日2次,少冲穴一日1次),每周连续治疗6天,休息1天,共治疗6周。3.治疗前后两组患者分别采用蒙特利尔认知评定量表(Montreal Cognitive Function Assessment,Mo CA)、简易智力状态检查量表(Mini-mental State Examination,MMSE)、日常生活能力量表(Activity of Daily Living,ADL)、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)进行评定,观察治疗组与对照组的疗效差异。结果:治疗过程中,对照组有1例因个人原因主动退出治疗,最终对照组有33例完成治疗,治疗组有34例完成治疗,共有67例纳入统计分析。1.治疗前对两组患Electrophoresis者的年龄、性别、病程、受教育程度进行分析,差异无统计学意义(P>0.05);治疗前Mo CA评分、MMSE评分、ADL评分、HAMD评分比较,差异无统计学意义(P>0.0Belumosudil5);2.两组患者治疗后Mo CA评分、MMSE评分、ADL评分、HAMD评分较治疗前均有改善,差异有显著统计学意义(P<0.01);3.经治后,治疗组Mo CA评分、MMSE评分、ADL评分、HAMD评分改善情况优于对照组(P<0.01、P<0.05、P<0.05、P<0.01);4.治疗组治疗PSMCI的总有效率为82.35%,对照组治疗PSMCI的总有效率为70.00%,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:1.针刺手少阴心经腧穴与常规针刺法对PSMCI均有效;2.针刺手少阴心经腧穴在改善PSMCI患者的认知功能和生活能力方面优于常规针刺法;3.针刺手少阴心经腧穴对PSMCI患者的抑郁状态有一定的改善作用。