背景T细胞急性淋巴白血病(T-ALL)是一种源于不同发育阶段T系造血细胞的恶性疾病。其病程进展迅速,传统治疗手段治愈率低,容易耐药复发,严重危害人们生命健康。因此,筛选新的特异性治疗靶点,深入探讨T-ALL耐药关键机制,以及筛选T-ALL有效的靶向治疗药物是提高T-ALL的治疗效果的关键。方法利用RNA-seq分析、流式细胞技术和小鼠肿瘤移植模型等鉴定T-ALL治疗的潜在靶点。利用RNA-seq、ATAC-seq、靶向代谢组学技术、蛋白质合成检测技术(SUn SET)、Western Blot和q RT-PCR技术等探索T-ALL对FGFR1抑制剂的耐药机制。利用FDA批准的药库进行药物筛选,探究针对FGFR1耐药的药物联合解决方案。结果通过多组T-ALL转录组高通量测序数据筛选,我们发现FGFR1在T-ALL细胞中显著升高,并且与患者的生存期呈负相关。敲降FGFR1可在体外和体内实验中显著抑制T-ALL细胞在体外和体内的增殖,提示FGFR1是T-ALL的潜在治疗靶点。随后,我们利用FGFR1抑制剂阻断FGFR1的功能,发现T-ALL肿瘤细胞对FGFR1抑制剂不敏感,并极易产生耐药。我们接着探究耐药机制,发现ATF4在FGFR1抑制剂处理后显著上升,并且通过阻断ATF4的表达发现T-ALL细胞在体外和体内研究中均对FGFR1抑制剂重新变得敏感,表明ATF4在T-ALL对FGFR1抑制剂耐药的过程中发挥着重要的作用。我们探究ATF4表达上升的原因,发现ATF4蛋白的表达上调由两种SPR immunosensor因素综合导致:一方面为ATF4启动子附近染色质可及性增强引起ATF4的转录水平上升,另一方面为GCN2-e IF2α通路介导的ATF4蛋白翻译激活。随后ATF4介导多种氨基酸代谢酶的表达来重塑肿瘤细胞中的氨基酸代谢,通过增强非必须氨基酸合成以及必需氨基酸摄取的方式提升细胞内氨基酸的水平。为了从DS-3201治疗的层面探讨耐药的解决方案,我们利用FDA批准的药库进行联合用药筛选,发现联用m TOR抑制剂可以克服T-ALL对FGFR1抑制剂的耐药。此外,我们发现细胞内氨基酸代谢重编程可以使m TORC1的活性增强,这是T-ALL细胞对FGFR1抑制剂耐药的重要机制。结论本研究鉴定出FGFR1是T-ALL白血病的潜在治疗靶点,阐明了由ATF4介导的氨基酸代谢点击此处重编程增加m TORC1的活性是导致T-ALL对FGFR1抑制剂耐药的重要机制,同时揭示了联合靶向FGFR1和m TOR可克服这种耐药现象,为T-ALL的靶向治疗提供新的方案。